肿瘤异质性影响癌症患者的临床结果，并且需要探索能够评估衡量肿瘤一致性的方法。来自三星基因中心的Park等分析了从六个肺癌患者使用全外显子组测序和RNA测序对原发性和多个淋巴结转移的基因特征进行分析。发现 ：尽管相似的体细胞单核苷酸变异体在原发性肺癌和转移普遍存在，在肿瘤的不同解剖位置，不同基因改变的模式提示肿瘤进化的存在。在6个案例中有4个表现出的branched克隆进化的模式。获得体细胞突变的淋巴结显示出耐药性。。这项研究提示，需要对肿瘤进行多点活检和灵活的测序策略来更深入理解基因改变的景观，以指导对于晚期原发肺癌的靶向治疗决策。
Sang-Won Um et al. Cancer Res 2016;76:6568-6576
方法
该研究对象为6名来自三星医学中心的晚期LC患者，通过支气管镜及EBUS-TBNA进行原发病灶，淋巴结（N1，N2，N3）以及正常肺组织活检，同时储存外周血标本
动态演化的树形结构显示了晚期肺癌淋巴结转移灶之间的基因改变的异质性
图A：对每个病例(TH1-TH6)的活检病灶基因分析结果。黑色和橙色的圆分别原发病灶和淋巴结转移部位，分别为： LUL，左上叶; RUL，右肺上叶; RML，右肺中叶; LLL，左肺下叶; RBI：右支气管中间型; 11L N1，左叶间淋巴结; 7 N2，隆突下淋巴结; 4L N 2，左下气管淋巴结; 4R N 2，右下气管旁淋巴结; 2 R N3，右上气管旁淋巴结; 4L N3，左下气管淋巴结; 4R N3，右下气管旁淋巴结; 11Rs N1，右上叶间淋巴结; M1B，远处转移。
B，在主干上的分支代表了不同的brances基因改变，包括 trunk mutation（主干基因）（粗体蓝线），在原发病灶共存的突变（浅蓝线），淋巴结共存的突变（绿线），private突变（红线）。每个分支上的体细胞突变数量如图所示。
C，每个病例不同淋巴结转移部分的体细胞突变与原发病灶相一致的概率。
D，树状图表示相对相似基因表达谱
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·通过WES对6个病例进行测序，发现包括 错义突变，无义突变，和剪切突变在内的基因改变 ·淋巴结与原发病灶之间的体细胞突变一致率约为71.6%±19.1% ·病例TH1（sclc）呈现出异质性最小，病例TH6（SCC）呈现出最大的异质性，病例TH3在随访过程中出现新的肾转移灶，大量的突变事件数量与吸烟史相关（90包年） ·TH1的三个淋巴结转移灶与原发病灶共享了大部分的突变，提示，多个淋巴结转移灶有可能是同时出现的
根据突变的分岔结构，我们分析分析了主干突变（trunk mutation）和非主干突变（non-trunk）的突变谱
SNV光谱和突变谱。A，在躯干和非主干突变替代的频谱。每个条代表hver型取代的比例。PY，包年。B，在肺癌相关基因检测的体细胞突变（包括错义，废话和剪接）的热图。根据TCGA ADC和SCC的肺癌队列观察到的突变频率对所列出的基因进行排序。TH1和TH3表现出重度吸烟者典型的突变谱
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·在这6个病例中发现了大量常见的主要突变`。 TP53，ROS1，TSC2，SMARCA4和ATM错义突变，ARID1A无义突变和RB1剪接突变情况下多个区域都普遍存在。然而，许多突变，包括PIK3CA（H1047R）和HRAS（Q61R）仅在特定的区域被发现。 ·对原发肿瘤的单个活检进行临床测序可能会错过在原发肿瘤局部存在的低频的驱动事件。在TH2（6 PY）和TH5检测EML4-ALK融合，两者均无吸烟史
患者TH1（A-D）和TH5（E-G）的多处淋巴结转移灶之间的基因及转录差异
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A和E，原发部位及淋巴结转移的癌细胞分数（CCF）密度图。B和F，原发部位和淋巴结转移相似基因表达谱的散点图。癌症相关基因的差异化表达（>2倍的变化）突出显示为红色和绿色。C和G 根据Wagner parsimony method 绘制的体细胞系统树
TH1（A-D）4R，4L淋巴结的基因表达谱与原发灶有差异，而7淋巴结则与原发灶高度一致，ALK在4R，4L，7淋巴结的表达都高于原发灶；
TH5（E-G）的淋巴结之间具有高度基因异质性，并且与原发灶的基因表达谱也差异化于每个淋巴结
原发病灶与淋巴结基因拷贝数变化
红色提示扩增，蓝色提示缺失
6个病例克隆演变模式和治疗结局，临床反应
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在这项研究中，肿瘤的异质性和克隆多样性均与原发性肺癌的治疗异质反应有关。
对于基因改变进化规律的理解与肿瘤异质性的关系将有助于寻找和建立治疗原发性肺癌新的策略。靶向治疗原发性肺癌的获得性耐药现象根可归因到药物的克隆筛选。
如果我们发现在肿瘤或转移淋巴结多个驱动突变，或许我们需要更精确严谨的多种药物联合策略
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