近日，广州医科大学附属第三医院特聘教授唐道林带领的团队，在胰腺癌的治疗领域取得了突破性进展，他们不仅发现了一种新的胰腺癌药物，还阐明了程序性坏死的新型调控分子机制。
对于缺医少药，且表现极度恶劣的胰腺癌而言，唐教授团队的新发现显得弥足珍贵。相关的研究成果刊登在消化领域顶级期刊《肠胃病学》（胃肠病学研究排名第1的期刊，2016年影响因子为18.392）上[1]。
细胞自噬研究方向大牛之一唐道林教授
人体胰腺位置隐匿，癌变早期症状不明显，又加之缺乏特异的肿瘤标志物，因此胰腺癌的诊断极为困难，50%以上胰腺癌患者一经诊断就处于中晚期。又因为对中晚期胰腺癌还缺乏有效的治疗手段，它的中位生存期只有2-3个月，死亡率极高，5年生存率不足5%。既防不胜防、又无可奈何，胰腺癌堪称“癌中之王”！
2016年初，中国医学科学院肿瘤医院、国家癌症中心赫捷院士，全国肿瘤登记中心陈万青教授等在CA Cancer J Clin杂志上发表的中国癌症统计数据显示，预计2015年我国胰腺癌新发9万余例，死亡近8万例。是我国男性发病率和死亡率最高的十大癌症之一[2]。在美国，胰腺癌也是癌症死亡的第4大死因。
目前，吉西他滨（gemcitabine，GEM）联合紫杉醇（nab-paclitaxel）已经成为欧美国家晚期胰腺癌治疗的一线化疗药物[3]，虽然联合用药比单独使用GEM化疗效果好一些，但治疗效果依然不佳。
显微镜下的胰腺胆管癌
之前已有研究表明，肿瘤细胞内源性或获得性的抗凋亡作用是胰腺癌耐药的主要因素之一。因此，解决胰腺癌耐药的突破口就在于改变胰腺癌细胞的“死法”，要么改变它抗凋亡的作用，要么从非凋亡途径入手解决这一难题。
作为国际上自噬研究方向的学术带头人之一，唐道林教授认为程序性坏死（necroptosis）或许是一个有希望的突破口。
程序性坏死是细胞坏死的一种特殊表现形式，最早由著名华人科学家、美国国家科学院院士袁钧瑛教授提出[4]。与凋亡不同，程序性坏死这受一系列激酶调控的特殊程序性死亡方式，而且这种“死法”的附加产物还会招引免疫细胞对坏死细胞发起攻击，引起炎症。
已经有科学家提出，从程序性坏死途径出发或许可以治疗癌症[5]。于是，唐教授也想试一试这种方式能不能杀死胰腺癌细胞。
为了找到能够抑制胰腺癌细胞生长的药物，唐教授带领团队首先采用胰腺癌中的主要类型，胰腺导管癌细胞系，测试了273种市售的激酶抑制剂对胰腺导管癌细胞的毒性作用。
最终他们发现一种编号为CCT137690的药品能够高效抑制或杀死胰腺导管癌细胞，而且对正常的胰腺导管上皮细胞没有毒副作用。
5种胰腺胆管癌细胞都对CCT137690敏感
CCT137690是极光激酶（Aurora）抑制剂，在急性骨髓性白血病（AML）临床前模型研究中表明，CCT137690能够抑制耐药突变的AML细胞的生长[6]。
由于CCT137690在胰腺导管癌治疗中的具体作用机制还不清楚，于是，他们决定对一探究竟。
一开始，他们发现CCT137690处理后的胰腺导管癌细胞会表现出凋亡、自噬、铁死亡和程序性坏死等死亡特点。进一步的研究发现，只有采用程序性坏死抑制剂，才能减少CCT137690导致的细胞死亡。敲除或敲低程序性坏死途径中的3个关键蛋白，都能抵抗CCT137690的细胞毒性。这表明CCT137690是通过诱导程序性死亡来杀死胰腺导管癌细胞的。
此外，他们还发现敲除程序性坏死途径中的3个关键基因（RIPK1，RIPK3和MLKL）后，CCT137690诱导产生的致炎物质的释放被阻断了。看来这3个关键基因对CCT137690诱导的胰腺导管癌细胞程序性死亡，进而招引免疫细胞攻击肿瘤细胞来说是不可或缺的。
CCT137690作为极光激酶抑制剂究竟是如何与程序性坏死联系起来的呢？之前已经有研究发现，极光激酶有A、B、C三种，而且在不同的肿瘤细胞类型中，CCT137690抑制的极光激酶有所不同。在本研究中，唐教授发现，CCT137690是抑制了极光激酶A的活性，才导致了胰腺导管癌细胞的程序性坏死。
左图：不用CCT137690处理，胰腺胆管癌细胞疯狂生长
右图：用CCT137690处理后，癌细胞都「自毁」了
进一步探究发现，在没有CCT137690的情况下，极光激酶A与程序性坏死相关的两个重要蛋白（RIPK1和RIPK3）结合了，抑制了程序性坏死的发生。而CCT137690的出现，恰恰是阻断了三者的结合，最终促进了细胞的程序性坏死。同时，他们还发现一个叫GSK3β的蛋白也参与了这一过程，极光激酶A活性的降低，导致了GSK3β活性的升高，也可以促进程序性坏死。
在原位移植的胰腺癌小鼠模型中，采用CCT137690治疗的小鼠，与未经治疗的对照组小鼠相比，其肿瘤增长减缓、血清中致炎物质的水平增高了，抗肿瘤的免疫细胞的数量也增加了，小鼠的存活时间大大延长了，而AURKA活性降低了。这表明CCT137690抑制了AURKA，并通过程序性坏死释放出来的致炎物质来引起免疫细胞的抗癌作用，进而抑制肿瘤生长的。
CCT137690导致胰腺胆管癌程序性坏死的机制
为了进一步探究程序性坏死相关的蛋白与胰腺癌患者生存期的关系，研究团队分析了130名乳腺癌患者的基因表达及患者生存信息。他们发现AURK和GSK3β的高表达与患者的生存时间缩短相关。而与程序性坏死相关的3个基因的表达水平与患者的生存时间并没有相关性。这意味着程序性坏死的负调控因子的表达情况，可以作为胰腺胆管癌患者疾病进展的标志物，而那三个正调控因子则不具备这个能力。
唐教授团队的研究表明，极光激酶A是程序性坏死的负调控蛋白，它的抑制剂CCT137690可以在体外和多种动物模型上显著诱导胰腺癌肿瘤细胞死亡。这意味着CCT137690作为一种新型的抗胰腺癌药物治疗策略，有进入临床开展人体试验的价值。
此外，他们的研究还预示着，AURK和GSK3β基因的表达情况还可以作为胰腺癌预后差的标志物。
参考资料：
[1] Xie Y, Zhu S, Zhong M, et al. Inhibition of Aurora Kinase A Induces Necroptosis in Pancreatic Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2017.
[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.
[3] Von Hoff D D, Ervin T, Arena F P, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(18): 1691-1703.
[4] Degterev A, Huang Z, Boyce M, et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury[J]. Nature chemical biology, 2005, 1(2): 112.
[5]Seifert L, Miller G. Molecular Pathways: The Necrosome—A Target for Cancer Therapy[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(5): 1132-1136.
[6] Moore A S, Faisal A, de Castro D G, et al. Selective FLT3 inhibition of FLT3-ITD acute myeloid leukaemia resulting in secondary D835Y mutation: a model for emerging clinical resistance patterns[J]. Leukemia, 2012, 26(7): 1462.
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