▎药明康德/报道
1. FDA批准第二款CAR-T疗法，适应症是淋巴瘤
近日，美国FDA批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）上市，治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤（Large B-Cell Lymphoma, LBCL）成人患者。这些患者曾接受了至少两次其他治疗，但没有出现缓解，或是疾病出现复发，他们几乎没有其他治疗方案。值得一提的是，这是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法，也是第二款获批的CAR-T疗法。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最为常见的非霍奇金淋巴瘤。据估计，每年美国约有72000例新发霍奇金淋巴瘤，其中三分之一是DLBCL。Kite带来的这款CAR-T疗法有望对包括DLBCL在内的多款LBCL进行治疗，改善患者预后。
在一项多中心的临床试验中，超过100名成人患者接受了Yescarta的治疗，并展现了令人振奋的疗效——研究人员发现，Yescarta带来的完全缓解率（CR）可达到51%！基于它的出色疗效，美国FDA曾授予它孤儿药资格，突破性疗法认定，以及优先审评资格。
▲现任美国FDA局长Scott Gottlieb博士（图片来源：NBC News）
“这个批准是基因疗法开发道路上的又一座里程碑。在短短的几十年里，基因疗法从充满潜力的概念，变成了可实际操作的方案，治疗难治而致命的癌症，” 美国FDA局长Scott Gottlieb博士说道：“这一批准彰显了这一新药领域的持续动力。我们承诺将支持和加速这类产品的开发。不久后，我们将公布详细的政策，介绍我们将如何支持基于细胞的医药开发。这个政策也将解释我们会如何在突破性的CAR-T细胞疗法和其他基因疗法中应用我们的加速项目。我们将继续支持基于这些新科学平台的安全有效疗法的高效开发。”
2. 首度治疗乳腺癌，PARP抑制剂获优先审评资格
美国FDA近日授予阿斯利康（AstraZeneca）乳腺癌新药Lynparza（olaparib，奥拉帕尼片）优先审评资格。Lynparza有潜力成为具有“有害”种系BRCA突变，HER2阴性的转移性乳腺癌患者的新型治疗选择，用于在先前接受化学疗法但疾病继续出现进展的患者中。这次的补充新药申请是基于最近发表于《NEJM》的3期试验OlympiAD的积极结果。这是PARP抑制剂在卵巢癌之外的首次新药申请。
OlympiAD是一项随机，开放标签，多中心的3期临床试验，在302例BRCA突变，HER2阴性的转移性乳腺癌患者中评估了Lynparza片剂（300mg两次）与“医师选择”化疗相比的疗效和安全性。试验的主要终点是通过盲性独立中心评价（BICR）测量的无进展生存（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、第二次进展或死亡时间（PFS2）、客观缓解率（ORR）和对健康相关生活质量的影响（HRQoL）。结果显示，olaparib组的中位无进展生存期明显长于标准治疗组（7.0个月vs 4.2个月）。
Olaparib组的缓解率为59.9％，标准治疗组为28.8％。Olaparib组3级以上不良事件发生率为36.6％，标准治疗组为50.5％，毒副作用停药时间分别为4.9％和7.7％。
BRCA1和BRCA2是产生负责修复损伤的DNA的蛋白质的人类基因，主要修复DNA单链损伤，并且起维持细胞遗传稳定性的重要作用。当这些基因出现改变，影响到其蛋白质产物合成，可能会导致DNA损伤无法正确修复，令细胞更有可能发展可能导致癌症的其他遗传改变。PARP是细胞中另一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA双链损伤。BRCA突变型癌细胞由于BRCA失活，DNA修复非常依赖于PARP，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量无法修复的DNA损伤，导致癌细胞死亡。Olaparib就是通过抑制PARP酶活性来杀死肿瘤细胞的靶向药物。
3. Keytruda作为肺癌一线治疗展现积极疗效，患者生存期翻倍
默沙东公司(MSD)近日公布了3期临床试验KEYNOTE-024总生存期(OS)的次要终点数据。这项研究旨在评估Keytruda (pembrolizumab)作为一线单独疗法，治疗表达高水平PD-L1的非小细胞肺癌(NSCLC)。两年随访研究发现，与标准含铂化疗药物相比， Keytruda延长NSCLC患者中位总生存期超过一倍。这项研究的后续结果将在日本横滨国际肺癌研究协会主办的第18届世界肺癌大会 (WCLC) 上公开。
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因之一。NSCLC约占所有肺癌病例的85％。那些患有高度晚期、转移性 (IV期) 肺癌患者的五年存活率估计低达2％。
Keytruda通过增加机体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。其为一款人源化的PD-1抗体，Keytruda能阻断T细胞表面PD-1受体与其配体的结合，起到激活T细胞，让其对肿瘤展开攻击的作用。
KEYNOTE-024研究在305名转移性NSCLC患者中进行。患者被分配到Keytruda单一疗法治疗组(n = 154) 或标准疗法含铂化疗对照组中 (n = 151)。登记标准包括在此之前没有系统性化疗治疗晚期癌症，肿瘤没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变，并且由FDA批准的测试测定肿瘤表达高水平的PD- L1 (肿瘤的比例分数TPS大于等于50%)的患者。主要终点是无进展生存期，关键次要终点是总生存期。其他的次要终点包括客观缓解率和安全性。探索性终点包括缓解时间。
总生存期分析显示，Keytruda组的中位总生存期为30.0个月，化疗组为14.2个月。与之前发现一致的是，Keytruda与化疗相比，死亡风险降低了37%。Keytruda组24个月和12个月存活率分别为51.5%和70.3%，而化疗组分别为34.5%和54.8%。Keytruda组的客观缓解率为45.5%，化疗组为29.8%。Keytruda组尚未达到缓解时间中值，化疗组为7.1个月。另外，Keytruda的安全性与先前在NSCLC患者中一致。
“这项对一线环境下NSCLC患者的最新发现，使医生们对Keytruda的长期临床效益获得了宝贵的理解，” 德国Lungen Clinic Grosshansdorf的胸腔肿瘤学主管Martin Reck教授说：“在KEYNOTE-024中观察到的重要总体生存期结果，包括那些预后较差的患者，强化了Keytruda在对这种疾病的一线治疗中使用的重要性。”
4. PD-L1新药治疗NSCLC，FDA颁发获得优先审评
阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，美国FDA已接受imfinzi（durvalumab）的补充生物制剂许可证申请（sBLA），用于治疗局部晚期，不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，他们的疾病在铂类放化疗后尚未发展。Imfinzi是针对PD-L1的人单克隆抗体，它的作用机制是阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用。FDA已授予imfinzi优先审评资格。
局部晚期（III期）肺癌分为三个亚类（IIIA，IIIB和IIIC），其定义是根据癌症在局部扩散的程度和进行手术的可能性。这将其与癌症已经转移到远处器官的IV期癌症区分开来。约有四分之一的NSCLC患者存在局部晚期（III期）肺癌，估计在美国每年会影响超过43,000名患者。这些患者中有一半都具有不可切除的肿瘤。目前的标准护理是化疗和放疗，然后进行主动监测以观察进展。但这类病情的预后依然很差，患者的长期生存率低，迫切需要新的治疗方案。
▲PD-L1/PD-1通路原理介绍（图片来源：Ventana）
此次申请是基于durvalumab在名为PACIFIC的临床3期试验中的表现。（详细阅读：显著降低肺癌风险！阿斯利康抗PD-L1药物3期临床成果优异）在这项试验中，709名局部晚期NSCLC患者在接受同步放疗与化疗之后接受了durvalumab或者安慰剂作为巩固治疗。试验结果表明，接受durvalumab的患者的无进展生存期(PFS)比接受安慰剂的患者延长了11个月。接受治疗后12个月无进展存活率为55.9%比35.3%，18个月无进展存活率为44.2%比27.0%。这项试验的结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
5. 肝癌新药cabozantinib的3期临床结果出色
Exelixis公司近日宣布，其抗癌新药cabozantinib在治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 的3期临床试验CELESTIAL中达到了延长总生存期（OS）的主要终点。肝癌是世界上第三大致死原因，而肝细胞癌是肝癌最常见的形式。如果不经治疗，晚期肝癌患者通常无法生存超过6个月。据估计，2017年美国的41000个肝癌新发病例中，将有29000人死于肝癌。
Cabozantinib是一种小分子抑制剂，能够有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2 ，VEGFR-3等受体靶点。这些受体均参与到了肿瘤的血管生成、侵入、转移和耐药等一系列与疾病相关的进程。
▲Cabozantinib的分子结构式（图片来源：维基百科）
CELESTIAL是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在全球19个国家超过100个临床中心进行。该试验招收了760名接受过索拉非尼 (sorafenib)，而且可能接受过两项针对HCC的系统性治疗且有足够肝功能的晚期HCC患者。患者随机按2:1比例，分配到每日接受60毫克cabozantinib的治疗组或安慰剂对照组， 试验的主要终点为总生存期，次要终点包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。探索终点包括病人报告的结果、生物标志物和药物安全性。
研究结果显示，接受cabozantinib治疗的患者的总生存期为8.2个月，平均生存时间增加了32%。该研究的独立数据监测委员会建议，在对第二轮中期分析进行审查后即可停止有效性试验。Exelixis表示，将在未来的医学会议上提交有关CELESTIAL的详细结果。该公司计划在2018年第一季度向FDA提交一份补充新药申请。
6. 肺癌新药entrectinib的2期数据杰出
专注于肿瘤精准医疗的生物技术公司Ignyta近日公布了临床试验STARTRK-2的中期分析结果。该试验是评估在研新药entrectinib针对具有NTRK融合或ROS1融合的肿瘤的疗效。这一结果在近期举行的国际肺癌研究协会（IASLC）第18届世界肺癌大会（WCLC）上公布，并成为当日亮点。
Entrectinib是一款具有中枢神经系统（CNS）活性的选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，它针对TRK家族的酪氨酸激酶受体和ROS1蛋白。此次公布的STARTRK-2是一项2期公开标签、多中心、全球“篮子”研究，评估entrectinib治疗具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者。
▲Entrectinib的分子结构式（图片来源：Medicinal Products）
中期分析结果显示，Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或转移性NSCLC患者中证明了78%由研究者确认的客观缓解率（ORR）和69%由盲法独立中央审查（BICR）确认的ORR；Entrectinib表现出持久的疗效，中位缓解持续时间（mDOR）达到28.6个月，中位无进展生存期（mPFS）达到29.6个月；试验中观察到引人注目的CNS活性，在有可测量CNS扩散的患者中，BICR确认的颅内ORR达到83%；并且，Entrectinib耐受性良好。
“根据这些数据，我们认为entrectinib有潜力成为一线治疗ROS1阳性NSCLC患者的同类最优治疗选择，”Ignyta董事长兼首席执行官Jonathan Lim博士说：“在中期数据中观察到的延长的缓解持续时间和无进展生存期特别引人注目，我们认为可能是由entrectinib的CNS活性驱动的。Entrectinib可以穿过血脑屏障，使之能够处理已经存在的CNS病变并可能预防或延缓脑转移的发生，这是常见的发生进展的部位，特别是在NSCLC中。”
除了ROS1阳性的NSCLC，entrectinib还在NTRK阳性的实体瘤中证明了有希望的初步抗肿瘤活性。该药物因此已经获得由美国FDA颁发的突破性疗法认定和欧洲药品管理局（EMA）授予的PRIME认定。公司已经开始了将该药物用于NTRK阳性实体瘤和ROS1阳性NSCLC治疗的新药申请程序。
参考资料:
[1] FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma
[2] FDA Accepts Regulatory Submission For LYNPARZA (Olaparib) In Metastatic Breast Cancer And Grants Priority Review
[3] Merck's KEYTRUDA (Pembrolizumab) More Than Doubled Median Overall Survival Compared To Chemotherapy After Two Years Of Follow Up In First-Line Treatment Of Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With High Levels Of PD-L1
[4] US FDA Accepts Supplemental Biologics License Application For IMFINZI (Durvalumab) In Locally Advanced, Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer
[5] Exelixis Shoots Up as Cancer Drug Meets Goals in Phase III Trial
[6] Interim Analysis of Ignyta’s Entrectinib Suggests Potential Best-in-Class Profile as a First-Line Targeted Therapy in Patients With ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer
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