利用ctDNA检测技术，深入寻找耐药靶点

（摘要号OA 09.01）

奥希替尼获得性耐药患者中约20%~30%由表皮生长因子受体（EGFR） C797S基因所驱动，循环肿瘤DNA（ctDNA）下一代测序（NGS）技术可用于探寻耐药机制。T790M和C797S等位构型（顺/反式）具有治疗意义，但临床样本中二者共存基因改变相对频率尚未明确。为此，研究者在Guardant Health数据库中对肺腺癌患者和EGFR C797S突变进行了查询。

结果显示，确定了66例样本中50例C797S阳性患者。所有患者均伴有共存EGFR活性突变（19外显子缺失74%、L858R 24%、其他2%），60/66（91%）C797S突变阳性标准亦为T790M突变阳性。

在ctDNA显示C797S突变阳性而T790M突变阴性的6例样本中，4例来自于既往Guardant360方法显示T790M突变为阳性的患者，1例来自于血液和组织均为T790突变阴性但在一线阿法替尼治疗期间出现C797S突变的患者，1例不具备更多临床详细信息。

44/46例（98%）可评估患者中T790M突变和C797S突变位于相同等位基因（顺式构型）；1例（2%）为反式构型；1例样本伴有两种不同C797S突变，T790M顺式和反式构型各一。13例C797S突变阳性且T790M突变阳性的样本（22%）被检出多重C797X突变，12例样本携带EGFR ATP结合囊之中或相邻突变（如L792、F795、G796等）。与C797S突变并存的最常见非EGFR突变为BRAF扩增/突变（20%）、MET扩增（17%）、PIK3CA突变/扩增（15%）、CCNE1扩增（14%）以及MYC扩增（14%）。

了解EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药机制对研发更有效治疗至关重要，通过ctDNA检测为明确耐药特征提供了一种无创性方法。该研究的数据提示，C797S突变最常呈顺式与T790M突变同时存在，此状况与当前所有EGFR TKI耐药具有相关性。可能对第一代或第三代 EGFR TKI具有应答的反式构型罕见（2%）。此外，ctDNA中频繁检出C797S突变与其他耐药机制并存，这强调了癌症耐药的异质性。目前需要以C797S突变及T790M突变为靶点的新型治疗，同时亦需更深入理解癌症耐药异质性的治疗靶点。