纵览现代肺癌治疗史，近25年的肺癌治疗出现了3次里程碑式的事件，而这也代表了3个重要阶段：① 1995—2002:含铂的第三代化疗药物；② 2004—：随着IPASS研究的发表，开始进入靶向治疗时代；③ 2015—：Check-point抑制剂时代。将这3个重要阶段串起来，我们可以看到，25年来，肺癌治疗的变革历经“从模糊到选择”、“从选择到生物标记物指导”、“从靶向肿瘤到靶向微环境”，肺癌治疗一步一步走向了精准，晚期NSCLC的中位生存，从不到1年延长到39个月，这些都是了不起的进步：
目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式：
01
根据循证医学证据的治疗模式
临床试验结果决定治疗策略
根据循证医学证据的治疗模式，是指根据临床试验结果决定治疗策略，也是临床应用的主要策略。目前，根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者，根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗；对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。
注：TKI，酪氨酸激酶抑制剂；AZD9291，奥希替尼；alectinib，2代ALK-TKI艾乐替尼；PD-L1，程序性死亡受体配体-1；pembrolizumab，程序性死亡受体-1（PD-1）单抗；Pem，培美曲塞；cis，顺铂；Tax，紫杉醇；carbo，卡铂；Bev，贝伐珠单抗nivolumab，PD-1单抗；atezolizumab，PD-L1单抗。
故事到此并未结束，随着越来越多药物的出现，在携带突变NSCLC患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出最佳方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。
目前已有多项研究头对头比较了EGFR-TKI一线治疗的疗效，对比结果如下图所示，其中，一代EGFR-TKI 吉非替尼（gefitinib）与我国原创药物埃克替尼（icotinib）在ICOGEN （非选择患者）研究中疗效相当；吉非替尼与另一个一代药物厄洛替尼（erlotinib）在CTONG0901、WJOG5109L（非选择患者）研究中亦不相上下；尽管在在ARCHER1009 （非选择患者）研究中，二代的dacomitinib与厄洛替尼相比未出现显著差异，但在筛选人群入组的ARCHER1050研究中，dacomitinib展现出了生存优势；而在LUX-LUBF7研究中，另一个二代EGFR-TKI药物阿法替尼亦优于吉非替尼。此外，比较吉非替尼与三代EGFR-TKI药物奥希替尼（AZD9291）的FLAURA研究提示，三代的奥希替尼显著更优。下图将比较结果进行了总结：
此外，随着研究的不断开展，新的知识也不断涌现。针对EGFR突变的不同类型，不同的EGFR-TKI的疗效也各不相同（下表），其中还有一些有趣的发现。让临床极为“头疼”的Ins20，既往认为是耐药的，但通过研究后发现，Ins20中的其中一个类型——Ins20（InsFQEA），对一代和二代EGFR-TKI都敏感。另外，de novo T790M也是个很有趣的话题。对于一开始就有T790M突变的患者和一开始并没有该突变的患者，其治疗于预后是否不同？一项meta分析提示，一开始就有T790M的患者预后显著更差。
亚型众多的EGFR突变的治疗，可以向ALK突变的治疗学习，根据突变选择敏感的TKI，出现另一突变后，再据此选择另一个TKI，如此类推，具有目的性地用药，来实现治疗目的。从这类治疗的生存曲线可以看出，未来的道路应该是“选择、选择、再选择”，在精准的路上继续走下去。要实现这一目的，就需要对现有药物的应用进行细化，结合现有资料，用药顺序和用药策略可总结如下：
对于EGFR突变亚型为DEl19及21 L858R的患者 一线治疗可选用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，dacomitinib的一线治疗地位需等待监管机构的审批上市；对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。
对于罕见或双突变的患者 一线治疗可选用阿法替尼，其中20外显子插入FQEA的患者，一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼；对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；三线治疗方案为单药化疗±贝伐珠单抗。
对于脑转移患者 一线选择埃克替尼或厄洛替尼；对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。
对于De novo T790M 患者 一线选择奥希替尼，二线采用双药化疗 ± 贝伐珠单抗，三线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。
对于20外显子插入（除外A763-Y764插入FQEA）患者 一线选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗，或参与临床试验，二线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。
EGFR-TKI显著改善了晚期肺癌的疗效，引领肺癌治疗进入精准治疗时代。然而，经过大约1年的无进展生存（PFS），EGFR-TKI发生继发耐药。耐药机制有多种，个体化分子耐药病例也越来越多（全球首例：顺式还是反式，这是一个问题），如何让这些病例成为高级别的证据。是现行肺癌治疗所面临的挑战。面对这一挑战，第二类治疗模式——根据分子检测的治疗模式：建立在已有可用药物的基础上的治疗模式应运而生。
02
根据分子监测的治疗模式
建立在已有可用药物的基础上
根据分子检测的治疗模式，是一种个体化的治疗模式，其最成功的例子是2016年Alice T.Shaw发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上的一个成功克服ALK耐药循环的病例。该患者在一线克唑替尼耐药后出现C1156Y突变, 这一突变对lorlatinib敏感, 但lorlatinib治疗再次出现耐药。研究者通过NGS检测三次活检发现了二次突变L1198F。L1198F增强了克唑替尼的结合力, 削弱了C1156Y对克唑替尼结合的影响, 因而患者再次尝试克唑替尼获益显著。这一病例，在已有的可用药基础上，解决了个体化的耐药问题，带给了患者精准的治疗。也由此显示出，这一治疗模式在临床的应用价值。
时至今日，这一治疗模式又取得了哪些新进展？
Lee等今年发表于美国《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol，JCO）的文章发现，EGFR-TKI 耐药的SCLC转化是由含有完全失活的RB1和TP53的早期肺腺癌（LADC）扩展而来的；因此，评估EGFR-TKI治疗的LADC中的RB1和TP53状态，有助于预测小细胞转化；而针对这两个基因的治疗，也让我们看到未来的曙光。
同样是在今年，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Zehir等通过肿瘤检测技术MSK-IMPACT对超过10000名晚期癌症患者进行了基因测序，基于测序结果，帮助其中的1000多例患者参与了个性化的临床治疗试验（下图）。这篇文章将目前所有的基因测试结果的证据级别分为一级、二级和三级，并根据证据级别指导用药。其中，证据级别中的第三级，目前尚无可针对的药物，需要探索新的疗法。
a：基因突变对应的FDA批准的生物标志物和药物
b：患者携带情况的分布
c：患者参与针对不同基因突变的靶向药物的临床实验数量
在免疫治疗方面，也是同样的。Daniel E. Speiser等2016年在《自然·免疫学评论》（Nat Rev Immunol）上的文章，总结了肿瘤微环境（TME）中不同细胞群导致T细胞抑制的相关机制（下图）。由此也可以推测，免疫的耐药是一个很复杂的问题，临床如何克服免疫耐药，将会是一个难题。
另一方面，得益于Chen、Hedge、Kim、Meilman等的研究，我们可以基于肿瘤免疫表型将其分为3种类型——免疫沙漠型、免疫排除型以及炎症型，并根据不同类型开展不同治疗：
免疫沙漠型治疗策略 ① 产生/释放/传递抗原：个体化肿瘤疫苗、疫苗、溶瘤病毒、CAR-T、表观遗传修饰基因（HDACi、EZHZi、DNMTi）、化疗、放疗、靶向治疗（anti-HER2、BRAFi、EGFR-TKI、ALKi、PARPi、anti-CD26）；② 加强抗原递呈及T细胞启动；③ 重新定向及动员T细胞。
免疫排除型治疗策略 ① 促进T细胞进入肿瘤：anti-VEGF、anti-CXCR4 ；② 解决基质屏障：抗基质制剂；③ 重新定向及动员T细胞。
炎症型治疗策略 ① 激活T细胞：anti-PD-L1、MEKI、IDOi、anti-OX40、anti-FAP-IL2v、anti-CEA-IL2v等；② 重新定向及动员T细胞：T细胞特异性（CEA-CD3 TCB、CD20-CD3 TCB等）。
而靶向肿瘤微环境的治疗策略包括（下图）：
靶向肿瘤血管 ① Bevacizumab（anti-VEGF-A）；② S-265610（anti-CXCR2）；③ Sunitinib（RTK抑制剂）；④ VEGF-Trap（decoy 受体）。
免疫激活 ① Ipilimumab（anti-CTLA-4）；② Nivolumab（anti-PD1R）；Lambrolizumab（anti-PD-L1）。
Repolarization and re-education ① BLZ945（anti-CSF-1R）；② CD40 mAb。
变异免疫细胞的募集、扩增或耗竭（altered immune cell recruitment， expansion and depletion） ① PLX3397（anti-CSF-1R & anti-KIT）；② AMD3100（anti-CXCR4）；③ S-265610（anti-CXCR2）；④ GW2580（anti-CSF-1R）；⑤ Trabectedin（化疗）。
转移或发展（Metastasis and/or outgrowth） MLN1202（anti-CCR2）。
03
个人定制化的治疗模式
未来针对尚未可及药物的策略
针对目前尚无可及药物的肺癌治疗，一个可行的策略（下图）为：通过NGS发现可靶向的基因异常→针对基因异常化学结构家设计小分子化合物→动物PDX模型进行验证→个人申请的伦理批准→个人临床试验→加过的Pool分析，最终得出适合患者个体的新的治疗。当然，这是一种理想状态，其体现的是肺癌治疗的个人定制化的治疗。
这种模式似乎看起来离我们很远，但事实上，就在今年7月，《自然》（Nature）杂志同时刊登了美国和德国两个团队肿瘤特异性疫苗研究的临床Ⅰ期结果。这两项研究的结果显示，在黑色素瘤患者中，两个团队针对患者癌症突变定制的特异性疫苗，均激发了患者体内CD8 T细胞和CD4 T细胞应答，使得肿瘤缩小或消失，且未观察到复发（请点击链接阅读详细报道）。
这两项研究所展现的治疗，与上文所提及的肺癌个人定制化治疗模式何其相似。然而，从两项研究中可以发现，治疗最大的挑战可能在于制造疫苗的时间。这两个团队均需要约3个月来为每位患者制造个体化疫苗。对于晚期患者而言，在这段时间内很可能会出现疾病的进展。可喜的是，就在最近，Nature发表的一篇文章显示，如果采用化学的方法替代基因的方法，那么只需要2天就可以弄清结构，大大节省疫苗制备时间。可以想象，随着这些先进知识和技术的不断发展，个体化的治疗并非一纸空谈。
小
结
变革 从模糊到选择，从选额到生物标记物指导，从靶向肿瘤到靶向微环境
挑战 克服耐药和靶向微环境
未来 三种治疗模式
（注：以上内容由叶译楚根据广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授在第十五届全国肺癌大会上的发言整理，文中图片来自于吴一龙教授现场PPT照片）
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