肿瘤免疫治疗的现况与前瞻

1. 肿瘤免疫治疗市场前景看好

据全球疾病负担癌症协作中心（Global Burden of Disease Cancer Collaboration）的统计数据，2015年全世界共有约1750万例肿瘤发生，造成约870万人死亡。在中国，根据《临床医师癌症杂志（CA: A Cancer Journal for Clinicians）》的统计数据，2015年我国预计有429.2万新发肿瘤病例和281.4万死亡病例，相当于平均每天新发12000例肿瘤和每天有7500人死于肿瘤。其中，肺癌是发病率最高的肿瘤，也是肿瘤死因之首；胃癌、食管癌和肝癌是紧随其后的发病率和死亡率较高的常见肿瘤。

人口老龄化不断加剧，是恶性肿瘤发病率上升的重要因素。全球疾病负担癌症协作中心的报告显示，从2005年到2015年，肿瘤的发病率提高了33%，其中16.4%的提高是由于人口的老龄化的因素引起的，12.6%是因为人口增长的因素，4.1%是因为年龄特异性的发病率上升。此外，环境恶化，尤其是空气与水源的重度污染等因素，也会促使肿瘤发病率进一步提高。

抗肿瘤药物是全球第一大药物市场。艾美仕（IMS）数据显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010年-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%；2010年-2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。肿瘤免疫治疗作为第四大肿瘤治疗方法，市场空间如按三甲医院计算，近几年保守估计可达到300多亿；如按肿瘤病人计算，未来10年将达到1600多亿；如按药品计算，可类比抗肿瘤药规模，也将是千亿级的市场。以目前的热门靶点PD-1、PD-L1、CTLA-4为例，预计到2025年，PD-1单抗市场规模将达到358亿美元。PD-L1目前未有产品上市，预计上市后市场规模约为PD-1市场规模的30%，约107亿美元。预计CTLA-4的销量为PD-1的37%，到2025年其市场规模将达到133亿美元。三种靶向药物全部市场规模有望在2025年达到近600亿美元（图1）。

图1  2015-2025年免疫治疗单抗（PD-1 PD-L1 CTLA-4）市场规模及预测

（数据来源：中金公司研究部）

2.基础研究突飞猛进，推动治疗技术不断发展

随着免疫学与肿瘤免疫学研究的深入，肿瘤微环境和宿主微生物在肿瘤/癌症发展及免疫调节中的作用被进一步揭示，利用基因组、外显子组测序等新技术以发现更多新的抗原、开发新的生物标志物，以及监管与审批方面的进一步完善，将极大地推动肿瘤免疫治疗和组合疗法的研发。基础研究方面，研究人员通过基因组与外显子组测序技术、定量蛋白组学技术、单细胞技术、计算免疫技术等新技术将发现更多的新抗原和生物标记物，将为肿瘤免疫治疗提供更好的治疗靶点和技术。一项新的研究指出，肿瘤新抗原（tumour neoantigens），即肿瘤中的突变多肽，能够帮助医师们了解癌症患者对癌症免疫疗法的应答情况，这将为实现个体化肿瘤治疗提供新的思路。另外，有研究人员利用全外显子次序技术比较肿瘤抗原在正常小鼠和免疫缺陷小鼠中的表达，进一步证实了免疫编辑在抗肿瘤中的作用。

3.我国肿瘤免疫治疗产业刚刚起步，未来发展将增速

当前，我国肿瘤免疫治疗产业仍处于初级阶段，虽然不断取得重要的研究成果，但仍存在一些会对细胞治疗技术的临床转化产生负面影响的不规范现象。

2015年7月，国家卫计委发布取消第三类技术准入审批。“魏则西事件”后，国家卫生计生委医政医管局就规范医疗机构科室管理及医疗技术临床应用管理做出规定，其中要求细胞免疫治疗必须停止应用于临床治疗，仅限于临床研究。

2016年底，国务院“十三五”生物产业发展规划发布，提出发展治疗性疫苗，核糖核酸（RNA）干扰药物，适配子药物，以及干细胞、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等生物治疗产品，并且第一次提出建立个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心，其目的是为了解决我国由恶性肿瘤疾病造成的社会民生以及医疗投入持续增加等问题。2017年12月，CFDA发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，明确了细胞免疫治疗产品的药物属性。技术的进步、政策的重视以及市场的利好等因素将促使肿瘤免疫治疗在我国迎来大发展。

4. 我国肿瘤免疫治疗产业各细分领域发展势头良好

产业细分领域方面，在肿瘤免疫治疗的三种技术疗法中，治疗性肿瘤疫苗获批最早，早在1999年，全球首个治疗性肿瘤疫苗Melacine由Corixa公司原研，并于同年在加拿大上市，用于晚期黑色素瘤的治疗。在2010年，FDA就批准了一个治疗性肿瘤疫苗Provenge。2017年1月，国内的三胞集团以8.19亿美元的价格将Dendreon公司从Valeant公司手中收购，成为全球首个治疗前列腺癌肿瘤疫苗的拥有者。

目前，过继细胞免疫疗法首个产品已经上市。2017 年8 月30 日，诺华公司CAR-T疗法Tisagenlecleucel（CTL019，商品名：Kymriah）获美国FDA 批准上市。10月18日，美国Kite Pharma公司针对特定类型的大B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法Yescarta在美国FDA获批上市。当前，国内大部分企业主要布局在CIK细胞和没有抗原负载的DC-CIK领域。随着CAR-T临床研究的热度上升，以及国家政策支持，国内越来越多的企业开始布局CAR-T、TCR-T技术。2012年，中国人民解放军总医院开始注册CAR-T临床试验，据ClinicalTrial数据显示，截至2017年8月，中国登记开展的CAR-T临床研究项目达110项，在数量上超过了欧洲，仅次于美国，超过全球注册总数的40%，并呈逐年递增趋势。12月11日，南京传奇生物科技有限公司提交CAR-T疗法中国临床申请(CXSL1700201)获得CDE正式承办受理。

此外，免疫检查点抑制剂是目前应用最成熟的领域，已经有6个产品上市，分别是CTLA-4单抗Yervoy、PD-1单抗Opdivo和Keytruda，以及PD-L1单抗Tecentriq、Bavencio和Imfinzi。目前国内超过20家企业正在申报免疫检查点单抗候选产品的临床试验，研究的靶点基本集中在PD-1/PD-L1，且申报临床的数量逐年增加。12月13日由信达生物研发的首个国产PD-1单抗（信迪单抗注射液），提交的上市申请（CXSS1700038）获得CDE承办受理。