2018年2月7日/医麦客 eMedClub/--2018年2月2日，正值中国农历新年到来之际，权威学术期刊《Science》推出了最新一期名为《Precision medicine and cancer immunology in China》的增刊，封面将中国风与精准医学的完美融合，尽显东方美学底蕴。内容包括由国内众多知名专家牵头撰写的十多篇文章，全面阐述了中国精准医学和肿瘤免疫疗法的发展趋势。
中国风与精准医学完美融合的期刊封面(图片来源 Science)
其中关于2017年大热的CAR-T细胞疗法，解放军总医院分子免疫学研究所主任韩为东教授、魏建树教授以及郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅教授联合撰写了一篇极具代表性的综述，对国内CAR-T疗法现在以及未来的进行了深刻剖析。
韩为东教授(图片来源 conferenceseries.com)
控制或消除癌细胞的方法很多，包括肿瘤疫苗、化疗、放疗和酪氨酸激酶抑制剂等在内。虽然基础研究进展已经使恶性肿瘤的治疗得到了显著的改善。但不能手术的恶性肿瘤的完全和持久的缓解仍然很少见。因此，众多的研究人员都在为寻找更好的治疗肿瘤的新方法而努力。
CAR-T细胞疗法(图片来源 utsouthwestern.edu)
近年来，基于免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体修饰的T(CAR-T)细胞疗法在癌症治疗领域取得的显著成功，肿瘤免疫疗法已经走到了癌症治疗的前列。简而言之，免疫检查点抑制剂是通过激活患者体内能够识别和杀死肿瘤细胞的天然淋巴细胞来对抗肿瘤。CAR-T疗法是通过构建特异性嵌合抗原受体，经基因转导使Ｔ淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体，特异性识别靶抗原从而杀伤靶细胞。
虽然过去30年来的研究一直在稳步进展，但免疫系统的复杂性是难以想象的，以至于到现在，科学家们都没有完全解释清楚肿瘤免疫学的机制。随着临床应用的发展，以T细胞为中心的癌症免疫疗法已经被证明是一种有效的抗肿瘤方案。
2017年，美国FDA批准了首个CAR-T细胞药物Kymriah(tisagenlecleucel，曾用名CTL019，Novartis)，这是肿瘤免疫治疗的一个里程碑，标志着全球CAR-T时代的正式开始。与此同时，在国内政府的大力支持下，中国的CAR-T细胞疗法也发展的非常迅速，近期注册的临床试验数量已经超过了美国。
Steven Rosenberg(图片来源 bethesdamagazine.com)
事实上，自1988年以来，Steven Rosenberg与他的同事发现体外培养的外周血淋巴细胞经IL-2激活扩增后能够有效杀灭未经培养的原代肿瘤细胞，他们把这些细胞称为LAK细胞(Lymphokine-activated killer cell， 淋巴因子激活的杀伤细胞)。这些细胞在回输至患者体内后能够广谱地杀伤肿瘤细胞。但Rosenberg发现单纯使用LAK细胞治疗晚期癌症的病人并不能产生很好的效果。
1991年，Schmidt-Wolf报道了细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)。相比较于LAK细胞，CIK细胞具有更强的细胞毒性，并表现出了更好的扩增效率。自那时以来，研究人员已经对CIK细胞进行了几次临床试验。在中国，有关该课题的第一篇研究论文发表于2002年。随后，CIK疗法因其安全性，相对简单技术和政府支持等多种原因被广泛应用。在此期间，其他使用自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞活化的CIK细胞(DC-CIK)的治疗也在临床使用，为开发更新的CAR-T细胞疗法提供了坚实的基础。一般来说，先前使用的杀伤肿瘤细胞是天然淋巴细胞，由于没有经过修饰，因此杀伤效果很弱，很大程度上依赖于非特异性肿瘤细胞的识别机制，导致临床上获益的患者很少。
CAR结构(图片来源 blogs.shu.edu)
为了提高这些疗法的临床疗效，中国的科学家尝试了多种方法来增加识别特定肿瘤的T淋巴细胞的数量，其中CAR-T技术无疑是最具吸引力的。Gideon Gross于1989年报道了第一个CAR分子的产生，第一代CAR-T在I期临床试验中显示活性差。国内首例使用改良的第二代CAR-T的研究于2009年发表，是一种用于治疗乳腺癌的人表皮生长因子受体2(HER2)特异性CAR。2014年，中国人民解放军总医院—韩为东教授的实验室发表了第一篇关于中国CAR-T临床试验的文章。随着政府限制CIK的临床应用和类似的成功几率很低的免疫疗法，天然淋巴细胞的使用逐渐减少。而CAR-T细胞疗法则是中国进入精确免疫疗法的新时代。
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