讨论嘉宾：Benjamin P. Levy，医学博士，约翰霍普金斯Sidney Kimmel癌症中心; Hossein Borghaei ，DO，MS，Fox Chase癌症中心; 耶鲁癌症中心医学博士 Roy S. Herbst; 埃默里大学医学院Suresh S. Ramalingam 博士， Naiyer A. Rizvi医学博士，哥伦比亚大学医学中心; 杜克肿瘤研究所医学博士 Thomas E. Stinchcombe
Peer exchange：
Benjamin P. Levy博士： 我们在过去的1到2年里目睹了 ALK 重新排列的肺癌层出不穷的新的数据和治疗选择的动态发展。 ALK 重排发生在约3％至5％的患者群体中。 有趣的是，在一项研究中，如果你看看40岁以下的患者，这种发生率会相当高。 我们再次看到了一些改变实践的数据-ALEX，Suresh，能否像我们简要介绍下ALEX的数据？
Suresh S. Ramalingam 博士： 当然。 正如你所说的，这是一个快速变化更迭的领域。这是肺癌中很小的一部分人群， 直到2007年才发现它（EML4-ALK融合）的存在。现在针对这一部分人群，我们已经有4种治疗选择，克唑替尼是这个领域的第一个抑制剂，我们知道它的中位PFS约为10个月。 反应率约为70％，治疗过程中，会有一大部分的病人发生颅内进展。
现在，我们有了一种新的抑制剂 alectinib （阿来替尼），它是更有效的第二代ALK抑制剂，在颅内的活性也更好。 在两项头对头的III期随机临床研究中（ALEX&J-ALEX），取得了非常相似的结果。
在初治患者中，对 alectinib 与 crizotinib进行头对头的比较 ，alectinib能明显改善无疾病进展生存（PFS）风险比为0.47。 在J-ALEX试验中， alectinib 的中位PFS超过25个月 （IRF）。 在NJEM发表的ALEX中，中位 PFS尚未达到（研究者评估），独立评审的mPFS大概为25.7m。 更令人印象深刻的是ALEX试验中的颅内抗肿瘤活性，他们定期进行脑部MRI评估发现，颅内进展的风险比为0.16，这意味着alectinib显著降低颅内进展风险85％。
我们都知道ALK阳性NSCLC是一种中位年龄很小的疾病（56=/-12），更好的颅脑保护作用，延迟脑转移的方式对病人的生存转归和生活质量起着决定性的作用。我们都不希望患者过早暴露于放疗的风险当中，尽管那是重要的局部治疗策略。所以，当我们看到ALEX中，在治疗进行到12个月时，初始无脑转移的这部分病人中，接受Alectinib治疗的患者仅仅有4.6%出现了脑转移（累积发生率），而克唑替尼组这个数字是31.5%，8倍。我认为这确实令人印象深刻。 且在耐受性方面，Alectinib也不以耐受性为代价换取疗效。所以，把Alectinib放到一线，我认为是这个治疗领域重大的进步。
Benjamin P. Levy博士： 是的，我同意。这两项III期临床研究都告诉我们Alectinib毋庸置疑应该成为一线治疗 ，不幸的是，我们面对的是晚期疾病，这些患者的最终进展不可避免，即便，那是在2年或者3年以后。 我们对于Alectinib耐药机制有多少了解，以及有什么治疗选择吗？ 对于EGFR，我们能说，耐药机制的那张饼图一目了然，T790m是主要的耐药机制。但是对于ALK，尤其是Alecitnib用在一线，我们仍然需要做进一步的探索了解。你能否谈谈看临床检测在这方面的应用进展？
Suresh S. Ramalingam 医师： 当然。 我们对于克唑替尼耐药后的机制相对熟悉。在耐药的病人中你会看到，其中三分之一的人会有依赖ALK的耐药机制，其中三分之一的人会有不依赖于ALK的耐药机制，另外三分之一的 人没有 明确的耐药机制。 ALK依赖性耐药机制中1/3存在Gatekeeper 突变中，这些突变与T790M EGFR 突变情况相似， 其中大部分倾向于对新一代ALK抑制剂敏感，但其中的G1202突变往往是更难治疗。
我们现在还了解ALK融合variant本身的重要性，比如variant1与variant3.现在FISH测试不会告诉您它是哪种variant，RT-PCR可能更容易，看起来variant3更容易出现G1202 突变。 所以， ALK 患者也存在高度异质性。 现在最重要的临床问题 是， 当你给予一线 alectinib 后会发生什么样的耐药机制，我们将如何应对他们？这是一个我们没有太多信息的领域。 人们刚刚开始报道这一点。所以，在这一点上，我会说这是一个悬而未决的问题。 也是paper pool。
Benjamin P. Levy博士： 我认为这些患者可能不起作用的是免疫治疗，尽管这可能是其中一种选择。
Suresh S. Ramalingam ： 我想通过说我们不知道免疫疗法在这个领域的表现如何，因为这里没有太多的信息。
Benjamin P. Levy博士： 确实如此。
Suresh S. Ramalingam 医师： 有趣的是，人们已经开始看到一些肿瘤应答，所以我认为你不希望将免疫疗法完全从桌面上拿走，但那不会是我给病人的即刻后线治疗。
Benjamin P. Levy博士： 让我们回到ALEX研究，同样EGFR Osimertinib也可以纳入讨论 。 当患者接受这些很好的靶向治疗时，如果出现寡转移/寡进展，我们现在是否更加警惕，考虑到这些药物在大脑中的作用，我们是否需要考虑长期使用这些药物而不轻易改换方案，大家同意这样的观点吗？
Suresh S. Ramalingam 医师： 我认为Roy早些时候提到过，对于驱动基因依赖性的肿瘤，我们容忍轻微进展（minor progression）的意愿更大。
Roy S. Herbst 博士： 如果其他所有病灶都是稳定的而只有一个病灶出现进展，而且这个病灶需要长时间观察，我会说6到12个月 - 我们每隔一段时间就会消灭一个病灶，诀窍是需要一个很好的外科医生。 在一些精确选择的病例中，我们做了一些放疗，但需要逐个病例的讨论。
Hossein Borghaei ，DO， MS ： 这就是我们的策略。
Benjamin P. Levy博士： 对。 正如Suresh教授提到的那样，这个领域的发展非常迅速。从2007年发现ALK作为肿瘤驱动基因到2011年克唑替尼获批，这几乎是药物研发史上最短的间期 。 如上所述，现在我们已经有了多种获得批准的ALK-TKI。 除了前面提到的一线新选择Alectinib， brigatinib也是其中之一 ，现在有关于该药物在克唑替尼失败后的数据。Thomas，你想和我们谈谈关于 brigatinib的 数据 吗， 我们正在努力 学习如何跟上所有这些新药的研发速度？
Thomas E. Stinchcombe ： 该领域的快速进展让我们应接不暇。brigatinib 是一种非常有效的ALK抑制剂，其具有抗许多ALK耐药突变的活性。 在一项随机化的II期临床试验中（ALTA），研究的是克唑替尼治疗 失败后 患者，观察两种剂量：每日90 mg或90 mg，持续7天，然后每日180 mg。 我们发现两种方案的反应率都在50％左右，而90毫克剂量的PFS约为9个月，90毫克--180毫克约为12个月。它的耐受性相当好。我们在脑转移病例中也看到了很好的疗效。
这种药物具有独特的毒性，早发的肺毒性，并且通常在第一周发生在约5％的患者中。 这就是为什么建议采用90mg*7天后序贯180mg的原因。 我个人认为这种药物有很好的前景，但克唑失败后的病人同样不是我们目前检验这个药物疗效的最重要人群。 那就意味着，同样的问题也存在，如果该药物失败后，治疗原则会是怎样？
Naiyer A. Rizvi，MD： 我记得我有一个 病人 先使用了克里唑蒂尼 ，再 alectinib，然后 brigatinib，后者的疗效大概持续了7个月，这还是不俗的表现.
Benjamin P. Levy博士： 我们需要更多 alectinib失败后的数据。对于克唑替尼治疗失败，我们有 brigatinib， ceritinib， alectinib ，他们在二线的表现大都一样，尽管与 其他两种药物 相比， brigatinib PFS 略长 。 有没有人在初治病人用过brigatinib？ 尽管还没有获批
Hossein Borghaei ，DO，MS： 我没有在初治病人中用过brigatinib。
Roy S. Herbst 博士： 我们有alectinib了，一线用brigatinib有点儿困难。
Thomas E. Stinchcombe ： 有一个一线的的III期试验（ALTA-1L），所以我认为这很好。 我认为Ram提出了重要的观点，当我们进行这些试验时，获取组织了解耐药机制是非常重要的，因为对于那些ALK耐药突变，使用更高效的ALK抑制剂可能很有效。 但是如果耐药机制是旁路途径激活，可能就另当别论。
Benjamin P. Levy博士： 对于Alecitnib进展的病例，我们应该怎样进行耐药机制分析？是通过血浆？还是再次活检？我想应该有些正在进行研究。医生们是否在临床中常规进行这样的分析？
Hossein Borghaei ，DO，MS： 我做过几次耐药后的液体活检（plasma），但都有一点挫折，因为如果一个病人没有巨大的肿瘤负担，而且他们的进展很小，那么你不可能从这个病人的血浆分析那里得到很多信息。这是我的经验，如果大家有不同的看法可以提出来。 所以，我认为在这样的患者身上，如果你真的在考虑换方案，你可能需要通过肿瘤活检进行检查，试着找出耐药机制是什么。 其他人的经验是？
Suresh S. Ramalingam 医师： 在临床试验环境中，耐药机制是很重要的信息。 我认为即使在临床试验之外，也会有越来越多的人进行这样的测试。 我想知道病人是否存在G1202， 因为我也许可以找到针对这一机制的临床研究。 但对于此时的常规实践，我想说耐药机制可能会改变治疗方案。我相信在这方面的进展将会很快。
Benjamin P. Levy博士： 我认为我们需要提出明确的要求。 那些试验当然要求组织和血浆，所以我们可以理解如何根据这些耐药机制指导这些患者。 我将要谈论的最后一种药物是 lorlatinib ，这是另一种具有高度活性的ALK-TKI。 2017年的ASCO公布了一些更新的数据，在一组经过多种治疗（包括2种及以上ALK抑制剂）的患者中看lorlatinib的疗效。在初治的队列1种，我们看到有效率90%。
当然这是一个小样本的数据，30名患者，但其中有27人表现出了肿瘤应答。 有趣的是，如果我们把队列4和队列5（接受过2个或者3个ALK-TKI治疗不论是否接受过化疗）的111例病人放在一起看，我们会得到40%的大概有效率。这在接受过多个ALK-TKI治疗的病人中是非常可观的数字。同样我们会关注ALK-tki使用次序的问题。很明显，Loratinib对G1202R非常有效，是所有TKI中对这个耐药突变最具有活性的药物，所以它将是Alectinib治疗失败后的一个很好的选择。其他人对此有什么经验吗？
Suresh S. Ramalingam ： 我在临床试验中用到loratinib，我发现这是一个很好的药物。 而你所提到的，对于G1202R患者的关键数字是，肿瘤应答率为58%。这是一个令人惊奇的数字。 我认为这种药物将填补一个重要的未满足的需求。
Roy S. Herbst 博士： 另外，它非常特别。 曾经服用的患者告诉我副作用非常轻微。
Benjamin P. Levy博士： 高脂血症有一个有趣的副作用。 必须关注，但除此之外，我认为这种药物很安全。
Hossein Borghaei ，DO，MS： 甘油三酯，是的。
Thomas E. Stinchcombe： 还有一些中枢神经系统副作用，1或2级什么的。
Benjamin P. Levy博士： 所以，我们需要拭目以待，我认为我们在ALK阳性这个领域有个“资源过剩”的尴尬，我们将不得不更好地了解如何排序这些药物。 现在尚无定论，但是过去的5年我们无疑取得了重大的进步。
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