2018年4月9日/医麦客 eMedClub/--2011年FDA批准Ipilimumab单独治疗晚期恶性黑色素瘤患者。后续有研究发现，联合Nivolumab或者仅用Nivolumab单药还能够提高患者的治疗缓解率。但由于这些研究中，通常将脑转移患者排除在外，因此Nivolumab在治疗黑色素瘤脑转移患者的疗效还尚不明确。那么究竟Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗黑色素瘤脑转移患者是否有效和安全呢？下面请跟随小编一探究竟。
背景：
晚期恶性黑色素瘤往往会有约四分之一的患者发生脑转移，这部分患者预后非常差，通常只有4个月左右的生存时间。PD-1和CTLA4免疫治疗与BRAF靶向治疗相对于传统放化疗方案能大幅提高恶黑患者的总生存率，但不幸的是，很多发生脑转移的恶黑患者由于种种原因，通常被排除在黑色素瘤临床试验的研究对象中。那么对于这部分患者我们能否使用新的免疫治疗方案呢？免疫治疗的疗效和安全性怎么样呢？这些都是临床工作者亟待知晓的问题。
方法：
本研究是在澳大利亚4个中心开展的一项随机、开放标签的II期临床试验（NCT02374242），针对18岁以上、ECOG评分0-2分、增强MRI判断颅内至少存在一处5-40毫米的病变、且未使用过免疫治疗的黑色素瘤脑转移患者。排除有严重自身免疫性疾病的患者。
入组后将患者建立了3个研究队列：无症状且之前未进行过局部治疗（包括手术、立体定向或全脑放疗）的脑转移患者，采用最小化中央随机化方法，被随机分配到队列A和B中。预后因素较差的患者，如先前治疗失败（出现新的脑转移；或根据RECIST标准出现新的病变；或在之前病变直径总和的基础上增加20%；或在之前病变直径总和的基础上增加5毫米以上）、出现与脑转移有关的神经系统症状、软脑膜疾病等状况的患者，不进行随机化，直接分配至队列C中。
队列A中的患者接受Nivolumab（1mg/kg）和Ipilimumab（3mg/kg）静脉注射，每3周4次；然后每2周静脉注射一次Nivolumab（3mg/kg）。队列B和C的患者接受每2周静脉注射一次Nivolumab（3mg/kg）。
研究主要终点指标是12周以后颅内治疗缓解率，缓解有效率定义为CR和PR患者在各队列中所占的比例。次要疗效指标为颅外治疗缓解率、总体治疗缓解率（包括颅内颅外综合评价）、颅内无进展生存率PFS、颅外PFS、总生存率OS以及安全性评价。治疗缓解按照RECIST1.1标准进行判定。主要疗效和安全性评价是基于ITT分析，患者至少接受过一次试验用药。此外，本研究还对是否曾经接受过BRAF和MEK抑制剂治疗的患者进行事后的亚组分析。目前本研究仍对患者进行随访中，以期望获得长期生存分析的结果。
结果：
自2014年11月4日至2017年4月21日，共入组79名患者，其中队列A、B、C分别有36人、27人和16人。队列A和B中分别有1人和2人满足排除标准而被剔除。因此，最终共有76名患者进行疗效评价（队列A、B、C分别有35人，25人和16人）。队列A和B中共有45人（75%）完成随机化（分别为26人和19人），基线指标在参与随机化的队列中和未参加随机化的队列中基本一致。截止2017年8月28日数据分析时，总的中位随访时间为17（IQR：8-25）个月，三个队列中位随访时间分别为：14（IQR：8-22）个月、17（IQR：13-22）个月和31（IQR：25-35）个月。
① 主要疗效指标：颅内缓解率（12周）
根据ITT分析，颅内治疗缓解率在队列A、B、C分别为46%（95% CI：29–63），20%（95% CI：7–41），6%（95% CI：0–30）。三个队列中达到完全缓解的人数分别为：6人（17%）、3人（12%）和0人（表1、图1）。
表1 队列A、B、C中主要疗效指标及各次要疗效指标的比较
图1 队列A和B中12周时每位患者肿瘤直径总和变化情况瀑布图（橙色表示PD、紫色表示SD、蓝色表示PR、绿色表示CR）
② 次要疗效指标结果
截止数据分析时，队列A和B中分别有16人（46%）和20人（80%）发生颅内疾病进展，因此队列A中尚未观察到中位PFS，队列B的中位PFS为2.5（95% CI：1.7-2.8）月（表1，图2）。队列A、B、C中分别有13人（37%）、12人（48%）和13人（81%）发生死亡（图3）。
图3 队列A、B、C患者OS比较
③ 安全性评价：
发生治疗相关不良事件的人数在A、B、C三个队列中分别为34人（97%）、17人（68%）和8人（50%）。3、4级治疗相关不良事件在A、B、C三个队列中分别为19人（54%）、4人（16%）和2人（13%）。与治疗相关的严重不良事件在三个队列中分别为16人（46%）、1人（4%）和2人（13%），但没有与治疗相关的死亡病例出现。
结论：
Nivolumab单药或与Ipilimumab联合治疗黑色素瘤脑转移患者均有较好的疗效，对于治疗前期采用联合治疗方案（队列A）还会产生长期持续的缓解。考虑到免疫治疗在多个瘤种的脑转移患者中均有不错的疗效，因此对于黑色素瘤脑转移且无症状、未接受过治疗的患者采用Nivolumab联合Ipilimumab联用，应考虑作为一线治疗方案进行推广。本文作者也建议在新的药物研发过程中，应考虑纳入脑转移患者。
点评：
抗PD-1（Nivolumab）和抗CTLA-4（Ipilimumab）虽然都是免疫治疗方法，但这两种免疫疗法的作用机制并不重叠，PD-1抗体疗法主要会触发线粒体氧化磷酸化途径，而CTLA4抗体疗法却能触发胞内大多数信号途径，其中还包括细胞周期调控途径。这或许也是为什么它们联合治疗要比单药治疗更有效的原因。
此外，在大多数临床试验中，或许出于对结果评价方面的考虑，通常会将脑转移患者排除在外，这也就造成了对于这部分患者的治疗方案还是一片空白。但实际上这部分患者比例还不算小，例如晚期恶黑患者中，约有25%会发生脑转移。虽然本研究在一些具体的实施环节上存在一定瑕疵，但并不妨碍其成为一项优秀的研究发表在Lancet Oncology。因为好的研究始终是以临床上亟待解决的问题为出发点的。
参考文献
Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncology. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30139-6
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