EGFR TKI(如厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼、ASP8273等)的获得性耐药机制通常与激酶结构域突变相关，它的激酶结构域突变可以改变药物的绑定和/或ATP的亲和性，比如T790M可间接导致第一和第二代EGFR TKI耐药，而C797S可间接地导致如奥希替尼等第三代EGFR TKI的耐药。
有不少患者对各代EGFR TKI出现耐药，但不是已知的耐药机制，会不会是因为出现了新的耐药机制呢？下面通过四个病例，为大家讲解一下，请耐心看下去，你将收获很多。
FGFR3-TACC3融合4病例
患者1
49岁，一位亚洲女性，无吸烟史，肺腺癌IV期，肿瘤样本全面基因组测序显示为 EGFR外显子19缺失突变（(19 Del）、TP53 Y163C和 RB1 丢失,接受阿法替尼治疗后，获得了长达16个月的部分缓解。
之后，在一次循环肿瘤DNA的血清检测中，发现了原发性EGFR ex19del和获得性FGFR3-TACC3融合 。
该患者目前正在接受卡铂/培美曲塞化疗，经过两周期的化疗后出现了反应。
下图依次显示患者服用阿法替尼7个月、16个月、19个月后以及接受2周期化疗后出现耐药性肺结节和随后接受化疗时的反应情况：
第一列图显示的是患者服用阿法替尼7个月后未出现转移性肺结节和其原发性肿瘤对治疗出现了反应（黄色圆圈）。
第二列图显示的是患者服用阿法替尼16个月后稳定的肺部主要反应部分（黄色圆圈）和出现新的肺结节（黄色圆圈）。
第三列图显示的是患者服用阿法替尼19个月后原发性肿瘤（黄色圆圈）和肺结节都增大了。
第四列图显示的是患者在接受2周期化疗后，原发性肿瘤（黄色圆圈）和转移性肺结节（黄色圆圈）发生的反应。
患者2
45岁，男性，EGFR 19 Del阳性IV期非小细胞肺癌，服用厄洛替尼后获得了长达8个月的部分缓解。
之后，疾病发生进展，全面基因组测序发现了原发性EGFR ex19del和EGFR T790M耐药突变。随后，该患者在一个临床试验中接受了第三代 EGFR TKI- ASP8273。在获得8个月的部分缓解后其疾病再次进展。
他到医院对肿瘤进行了重复活检和全面基因组测序，发现EGFR T790M 丢失突变、 FGFR3-TACC3融合和原发性阳性EGFR ex19del突变。
该患者接受姑息性放疗和服用奥希替尼，但是在停止服用ASP8273 两个月后去世了。
患者3
66岁，女性，局部检测确诊为EGFR ex19del突变阳性的非小细胞肺癌,曾服用过厄洛替尼，并获得了长达11个月的部分缓解（肿瘤缩小率> 80%）。
之后，该患者又接受了4周期的紫杉醇/卡铂/贝伐单抗化疗，随后又接受了7周期的贝伐单抗化疗联合厄洛替尼作为维持治疗。后来，发现疾病进展后，她接受了7周期的阿法替尼联合西妥昔单抗治疗，并对无症状脑转移进行了全脑放疗。
这时，医生对该患者的肺肿瘤活检样本进行全面基因组测序，发现了FGFR3扩增和 FGFR3-TACC3融合，同时保留了原发性EGFR ex19del突变。
该患者先接受了吉西他滨联合长春瑞滨治疗，之后又换成吉西他滨联合紫杉醇，获得一些临床获益。
患者4
74岁，男性，局部检测诊断为EGFR ex19del突变阳性肺腺癌，先服用厄洛替尼，获得了部分缓解，然而，治疗5个月后因出现肺炎而停止服用，血清循环肿瘤基因（ctDNA）检测分析发现除了EGFR ex19del，还出现了EGFR T790M突变。
之后该患者开始服用奥希替尼，获得了约4个月的部分缓解，其影像学显示症状增加、病情恶化。他做了二次ctDNA检测，没有发现T790M突变，但发现了FGFR3-TACC3融合和原发性EGFR ex19del突变。
随后，该患者接受了一疗程紫杉醇化疗，但是由于出现一些症状而住院，现已接受了两次纳武单抗的治疗。
新FGFR3-TACC3融合发生机制
上面4例病例均对EGFR TKI耐药,且每例病例出现FGFR融合时不伴有其他已知的耐药机制，其中有3例患者耐药前的肿瘤样本是在相同或相似的平台检测的，并且对任意FGFR突变，包括激酶融合都显示阴性，这表明了FGFR3-TACC3融合是对各代EGFR TKI(厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼、ASP8273)获得性耐药机制。
这4例患者中，每一例FGFR3-TACC3融合都是FGFR3 C-末端截短（断点为内含子17或外显子18），但保留了激酶结构域，然后融合保留有卷曲螺旋二聚化结构域的TACC3 中（断点在内含子6和外显子13范围之间）。具体如图所示：
(图示：FGFR3、TACC3基因)
(图示：FGFR3-TACC3融合过程)
其中，有2例患者在服用奥希替尼疾病进展后不再检测到T790M ，取而代之的是FGFR3-TACC3融合作为一个潜在的耐药机制出现了。之前报道的肺鳞状细胞癌和肺腺癌中均有FGFR3-TACC3融合。研究人员在一个头颈部鳞状细胞癌移植瘤模型中，证明了FGFR3-TACC3融合转录本激活Erk信号逃过EGFR/ERBB3阻滞，从而对EGFR TKI产生耐药。
在由EGFR驱动的非小细胞肺癌患者中, RTK融合特别是FGFR3-TACC3融合可作为目前已有的各代EGFR TKI获得性耐药机制，是相对较新的发现。
对于出现FGFR3-TACC3融合且呈阳性疾病的患者,还没有获得美国食品与药品管理局批准的靶向FGFR的TKI。因此,FGFR抑制剂联合EGFR TKI的治疗方法的选择严重受限。
尽管患者1对化疗发生了反应，但是考虑到其他获得性耐药个案和FGFR3-TACC3融合作为驱动突变在各类恶性肿瘤中的潜在的显著作用，以及近期有体外实验表明FGFR3-TACC3可激活旁路信号以绕过EGFR阻滞，所以急需开发和获批pan-FGFR酶或特异性FGFR3抑制剂。
FGFR3-TACC3融合治疗研究进展
在此，肺腾需要强调一下重复活检分析、全面基因组测序以及对所有类型的基因组改变敏感的ctDNA检测，包括激酶融合的重要作用。若有患友对所有三代EGFR TKI均出现了获得性耐药，建议通过这些方法确定耐药机制，以进一步指导治疗。
令人感到鼓舞的是，不仅有出现FGFR3-TACC3融合的患者对化疗产生了反应，而且之前的相关研究中，已有研究者发现，FGFR抑制剂可抑制FGFR3-TACC3融合基因产生的蛋白质发挥作用。FGFR抑制剂可提高胶质母细胞瘤小鼠模型存活率，但会产生耐药性。
在另一项实验中，利用线粒体抑制剂处理含有FGFR3-TACC3的人胶质母细胞瘤细胞会阻断癌细胞中的能量产生，并且显著地减缓肿瘤生长。这种效果也在含有这种基因融合的人胶质母细胞瘤小鼠模型中观察到。
基于这些研究发现，研究人员如今正在考虑往参加抑制FGFR3激酶临床试验的患者的治疗药物中添加线粒体抑制剂的可能性。并且，当前这些研究人员正在肿瘤细胞和动物模型中测试这种双重治疗方法。
Haalthy肺腾助手在此希望该方法快快获得成功，早日用于临床试验，惠及广大患者。
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