作者丨贾刚 东南大学 / 河南省人民医院
来源丨医学界肿瘤频道
在所有肺癌患者的整个病程中，大约高达60%的患者会罹患脑转移，近年随着治疗理念和手段的改进，肺癌的总体生存期在延长，而与之相伴的是脑转移发生率更是水涨船高。
肺癌脑转移一直是临床上的热门话题，目前在很多方面还存有争议。观点的分歧固然和每个医生的出发点与专业背景的不同有关，更大的原因还在于对指南、共识、文献的掌握和理解方面的差异。况且临床病例千变万化，仅仅熟记指南、共识总是会有纸上谈兵的感觉，且现有共识大多是按不同治疗方法的应用进行横向阐述，遇到一个具体病人时代入感并不强。
那么作为临床医生，如何在现有证据条件下，为患者制定出最合理的治疗方案，使患者达到最大获益呢？
本文试图结合背景知识综述各指南、共识的处理意见，并从临床医生的角度出发，以脑转移具体类型为主线，纵向分析、串联处理流程，帮你增强实操感！
一
首先，明确肺癌脑转移诊断及分型
明确肺癌脑转移的诊断及分型，无论对于脑实质转移，还是对于脑膜转移，特征性的神经系统症状及影像学检查都是诊断的首要参考指标。
如果是脑膜转移，还需要进行脑脊液检查，包括细胞学和基因检测。值得一提的是，虽然脑脊液发现癌细胞可以作为确诊脑转移的证据，然而该方法的阳性率低，增加脑脊液的送验量和检测次数，或利用高灵敏度的基因检测技术（二代测序等）可以提高检出的阳性率。
最新的肺癌脑（膜）转移处理共识也强调了脑脊液在诊断中的作用，尤其对于疑似脑膜转移的患者。其中一个主要原因是考虑到肿瘤的异质性，尤其是转移到脑部的肿瘤通常被认为很大可能与肺部原发灶病理类型不一致（文献报道，不一致率大概在30%左右）。
二
脑转移确诊后怎么治？
一旦脑转移的诊断确立，接下来就要回答要不要治疗和如何治疗的问题。其实，严格来讲，绝大部分情况都是需要治疗的，临床上所谓的不治疗其实是战略性地采取全身治疗而不立即局部治疗的策略。
如何治疗？需要综合考虑以下几个方面的问题：
1）脑转移发生的时机，临床遇到的情形大致可以分为以下几种：初治，根治术后，放化疗期间或之后，治疗后近期（3个月内）或远期（6个月以上）；
2）肺癌（包括原发灶和脑转移灶）的病理类型（小细胞癌、腺癌、鳞癌）和分子分型，需考虑原发灶与转移灶的异质性；
3）有无脑转移的相关症状；
4）脑转移瘤的部位、数目；
5）颅外病灶（包括肺部原发灶和其他部位复发灶）的控制情况等。
今天，我们主要探讨非小细胞肺癌（NSCLC）的脑转移治疗，小细胞肺癌肺癌脑转移当然也要说，留待下回咯。
非小细胞肺癌的脑转移要区分驱动突变基因阳性和驱动突变基因阴性。
三
驱动基因阳性NSCLC
对于驱动基因阳性NSCLC患者，根据脑转移出现的不同时期给予不同的治疗。
有症状者，根据专家共识，先给予相应TKIs (EGFR/ALK)，之后根据病情变化及临床需求，再考虑放疗（SRT/WBRT）；
无症状者，越来越多的证据提示，只给予TKIs治疗即可。如果脑转移符合寡转移的，也可审慎地筛选病人，采取“分而治之”的策略。
对于TKIs治疗期间出现新发脑转移或原有脑转移进展，根据TKIs耐药处理共识，无其他进展的局部进展者，可继续原TKIs同时加用局部治疗（倾向于单用SRT，有高危因素时需考虑WBRT），也可根据脑转移灶活检结果，选择相应治疗手段。
若TKIs治疗中因其他部位复发、进展而换用化疗后出现脑转移者，可考虑再次应用TKIs，或根据活检结果采取治疗措施。
a）无需辅助治疗者，出现单纯脑转移或者脑转移作为全身复发的一部分，处理同初治脑转移者；
b）在辅助化疗之前或辅助化疗期间发现脑转移者，应为同时性转移，手术不再是根治术，术后治疗也不再是辅助治疗，可用TKIs代替化疗全身治疗。
或者按照新的观点，此为从头寡转移，可采取“分而治之”的策略：
转移灶≤3个，可考虑手术或SRT，
转移灶＞3个，选择WBRT联合SRT。
c）根治术后，辅助化疗结束后出现脑转移者，根据化疗结束至出现脑转移的时间，采取不同的策略：
时间较短者（＜半年），倾向于首选TKIs，除非脑转移症状明显；
时间较长者，如无其他复发，倾向于首选局部放疗。
以上所有应用TKIs时均须注意：原发灶和脑转移灶的EGFR突变状态存在较大的异质性，如不能在治疗开始之前行转移灶的EGFR检测，则至少当治疗反应不符合预期时，考虑到再次活检明确EGFR状态。
关于TKIs和脑放疗的联合是否增效，是否不增加毒性，目前尚有争论，可能和可入组人群选择与治疗方案不同有关，如何有效地筛选出真正能够获益的人群，并选择合适的时机和合适的联合方式治疗，是需要进一步明确的。这方面目前有多项前瞻性研究正在进行，答案值得期待。
四
驱动基因阴性NSCLC
对于驱动基因阴性NSCLC患者，同样需要根据脑转移出现的不同时期给予不同的治疗。
初治脑转移患者，根据转移灶数目及有无脑外其他转移来确定治疗方案：
无其他转移，且脑转移灶数目较少（1-3个）可视为寡转移者，治疗上采取“分而治之”的策略：肺部原发灶和脑部转移灶同时或先后分别处理（手术或SRT），序贯全身化疗（方案根据病理组织类型选择）；
非寡转移或/和合并其他部位转移，若无脑转移相关症状，可先行全身化疗，结束后或脑转移进展时再序贯局部治疗（SRT/WBRT）。
无脑转移症状时，全身化疗为主（方案根据组织类型选择）；
有脑转移症状者，需积极局部治疗，治疗方式根据脑转移数目而不同：＞3个，行WBRT ± SRT；≤3个，行手术、SRT或WBRT SRT。
如果脑转移发生在局晚期的放化疗前期间，往往提示疾病为同时性脑转移，治疗以姑息减症为主。
无脑转移症状时，可维持原同步放化疗方案，同时严密观察脑转移灶；
有脑转移症状者，需暂停化疗，行脑部放疗，结束后再序贯化疗，此时由于肺部病灶不可根治，故不提倡手术治疗脑转移灶，除非经验治疗疗效不佳，需要明确病理类型或出现明显颅内压增高症状时。
a）对于无需辅助治疗或辅助治疗前发生脑转移者，由于肺部原发灶已经根治，对脑转移灶的治疗也更倾向于积极：可手术、SRT或WBRT，局部治疗后，按晚期病人给予一线方案化疗。
b）如为根治性切除术后，辅助治疗后，对于自辅助治疗结束后的复发时间较短者（6个月内），不能排除同时性转移的可能。
预后相对较差，无症状者，提倡先全身治疗序贯局部治疗（SRT/WBRT）；
有症状者，先局部治疗（SRT/WBRT，必要时姑息手术），再序贯全身化疗。
五
小众但头疼的脑膜转移
在肺癌脑转移中，除了脑实质转移，还有大约10%为脑膜转移或脑实质伴脑膜转移。这类患者比例较低，但诊断敏感度低，容易漏诊，且预后更差，需引起重视。
脑膜转移诊断除了临床表现和影像学检查外，还需行脑脊液细胞学及基因检查。治疗原则等同于脑实质转移，另有研究表明鞘内注射化疗可以改善病情，对驱动基因阴性者甚至还能带来生存获益。脑膜转移放疗效果差于脑实质转移者，可考虑全脑全脊髓放疗，但毒副作用大，需严格筛选病人。
以上观点大部分已有高级别证据支持，或已达成专家共识，少部分尚有争议，时间仓促，所述多有不尽之处，还望不吝批评指正。通过本文希望能够引发大家对这一问题的关注和思考，明确临床需求，据此设计临床试验，带来更多、更有力的证据，才能尽早消除争议，达成更广泛、更高级别的共识。
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