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医麦客：1200多名结肠癌患者大样本分析
2018年6月9日/医麦客 eMedClub/--当地时间2017年5月23日，美国FDA批准(MSD)开发的PD-1抗体KEYTRUDA(pembrolizumab)治疗带有微卫星不稳定性高(microsatellite instability-high，MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)的实体瘤患者，他们的病情在先前的治疗后都出现了进展。而且这是FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有划时代意义。
获批基于5项临床研究中149例MSI-H/dMMR患者的治疗数据，其中包括90例结直肠癌患者(客观缓解率为36%)和59例患有其他14种癌症之一的患者(总计覆盖15种癌症，客观缓解率为46%)。
肿瘤免疫疗法对带有特定遗传变异的肿瘤有着很好的疗效(图片来源 AACR)
然而事实上，MSI-H的结肠癌患者只占15%，也就是说85%的结肠癌患者都是非MSI-H，并不能从PD-1抗体这类免疫疗法中获益。
Catherine Grasso指出了结肠癌的基因变化，这导致了其不能够被免疫系统识别(左为Antoni Ribas博士) (图片来源 UCLA)
近日，由加州大学洛杉矶分校(UCLA)领导的一项研究发现了结肠癌在进展过程中如何改变其基因，以避免免疫系统的监测的作用机制，在这个过程中创造一个特定的基因印记。这种癌症改变其基因的能力，被称为免疫编辑，在此之前，从未在结肠癌中被描述过。令人高兴的是，新的认识可以帮助研究人员开发针对这些基因改变的新的免疫疗法。
对1200多名结肠癌患者进行分析(图片来源 cancerdiscovery)
而新研究的基础，是建立在来自UCLA Jonsson综合癌症中心，Broad研究所，帕克癌症免疫治疗研究所和Fred Hutchinson癌症研究所的研究人员对1200多名结肠癌患者进行的分析。由于癌症是在DNA和RNA水平进行测序的，因此，研究人员能够对逃避免疫系统所做的改变做出高度详细的评估。
结果发现：被称为MSI-H(高度微卫星不稳定性)的携带多种突变的癌症具有更多与免疫系统相互作用的基因的改变。这一点很重要，因为目前15％的这类结肠癌患者可以接受 PD-1抗体治疗。
当意识到肿瘤的高频率突变异常时，其就会允许免疫系统攻击癌细胞。因此了解癌细胞如何变化可以帮助科学家进一步完善针对这些癌症的免疫疗法。
WNT信号与T细胞浸润成负相关(图片来源 cancerdiscovery)
再进一步的研究中，科学家还揭示了85％的非MSI-H的结肠癌患者无法受益于免疫疗法的原因。这类癌症的突变较少，通常不会受到免疫系统的攻击；反而，它们在Wnt信号传导中发生了变化，Wnt信号传导是细胞发育中重要的途径，该研究记录了Wnt激活突变与肿瘤中缺乏免疫应答相关的程度。
该研究的共同资深作者Antoni Ribas博士说：“遗传学数据显示，结肠癌从一开始就受到免疫系统的攻击，甚至在基于免疫检查点阻断的免疫疗法给予患者之前。”
作为论文的第一作者，UCLA David Geffen医学院的Catherine Grasso教授说：“我们的数据表明，突变的数量并不是免疫细胞浸润肿瘤的唯一预测因素，随着WNT信号增加，结肠癌中的免疫细胞浸润减少。这表明WNT信号传导抑制剂可能刺激免疫细胞浸润，使得这类肿瘤可以对免疫治疗产生反应。
综上，通过识别逃离免疫系统监测所需的变化，研究人员应该能够设计出一种治疗方法，使得免疫系统比癌症更聪明。Grasso教授将会尽快测试新的免疫疗法以预防结肠癌的发展，同时或使用不同的药物组合来治疗晚期癌症。
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