TGF-B在肿瘤免疫中起重要作用，并通过免疫相关过程促进肿瘤进展和转移。
肿瘤细胞中转化生长因子-β（TGFβ）信号传导诱导许多细胞外介质的表达编号。
肿瘤细胞的TGFβ活性特征在于细胞外基质（ECM）沉积增加;它们通过ECM修饰酶如赖氨酰氧化酶同源物4（LOXL4）导致基质蛋白的分泌增加和促进这些蛋白的成熟。此外，肿瘤细胞中的TGFβ信号传导驱动内皮细胞募集和增殖，促进血管生成。相反，TGFβ抑制许多细胞因子和趋化因子如CXC-趋化因子配体1（CXCL1）和CXCL5的表达。抑制TGFβ的作用能减轻这种免疫抑制作用，导致免疫细胞浸润增强。这些微环境变化涉及上皮细胞和基质细胞表型，影响肿瘤进展。
来自Genetech 和Lung University的一项针对IMvigor210研究中的转移性尿路上皮癌的转化研究分析，很好了验证了这一概念。该研究发现对治疗的反应与CD8 T效应细胞表型相关，并且甚至在更大程度上与高新抗原或肿瘤突变负荷相关。
缺乏反应与成纤维细胞中转化生长因子β（TGFβ）信号传导的特征相关。
这种现在转移性尿路上皮癌患者的常见表型--excluded的免疫表型中，表现为CD8 T细胞在肿瘤实质中缺失，而在成纤维细胞和富含胶原蛋白的肿瘤周围基质中发现 。 TGFβ通过限制T细胞浸润来塑造肿瘤微环境以抑制抗肿瘤免疫。
A/B 图表提示，在尿路上皮癌中，大约47%为 Excluded免疫表型 （肿瘤中央缺少CD8 T细胞浸润）
D, F-TBRS（pan-fibroblast TGFβ response signature ） is significantly associated with response only in the excluded phenotype (two-tailed t-test, P=0.0066).
使用重现这种免疫排除表型的小鼠模型，我们发现TGFβ阻断和抗PD-L1抗体的联合给药减少了基质细胞中的TGFβ信号传导，促进了T细胞向肿瘤中心的渗透，并引发了 有力的抗肿瘤免疫和肿瘤消退。
M7824是一种双功能的融合蛋白，抗体段是抗PD-L1的全人源化IgG1,在FC段缀上人TGF-βRII胞外段，可能中和 TGF-β1,2,3
2017年ASCO 报道了第一项First in human 剂量爬坡试验
DLT评估期间仅有一例患者出现剂量限制性毒性，该患者为宫颈癌，既往有放疗史和结直肠炎，并发了贫血和直肠出血。
MTD在3-20mg/Kg剂量范围内探索时并未达到
在3-20mg/kg 剂量范围内，对PD-L1具有高度亲和力
2018年ASCOposter报道了一项NSCLC二线的数据（未经过IO治疗），23%左右的ORR 与既往二线anti-PD-1/PD-L1表现一致
在TCGA和ONcomine的HPV阳性宫颈癌和头颈鳞癌的样本中检测到了常规的TGFβ1通路的异常表达，因此今年ASCO 在HPV相关的肿瘤中进行了一项 I期研究。
17例患者中包括4例肛门癌，10例宫颈癌，3例头颈鳞癌
Solange peters
Remaining challenges include distinguishing “signal” vs “noise”
We should keep in mind the inherent risk of false-positivity in early combination trials and false negativity in unselected large phase 3 trials
Patients access to sufficiently established innovation must remain our moto
Our participation in clinical trials is absolutely key
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