文丨癌度医学部
EGFR基因突变是肺腺癌患者最常见的基因突变，多数患者使用靶向药物有较好的疗效，但不可避免地会出现耐药。
二代基因检测技术的出现使得我们可以实时地监控肿瘤基因突变情况，宋勇教授牵头的一项临床研究，揭示出了肺癌靶向治疗后的三种新的疾病进展模式。
今天癌度给大家编译了这一文献，我们一起来看一下这究竟是怎么一回事。
靶向治疗失败后的进展模式
靶向治疗失败之后，如果根据病情控制的持续时间来划分，无论基因突变频谱如何，EGFR靶向药物失败的临床模式可分为三种类型：快速进展、缓慢进展和局部进展。
有研究者提出了根据特定进展部位的划分方法，全身或多部位进展，寡进展（三个以下的部位发生病情进展），孤立的中枢神经系统进展。
尽管肿瘤发生转移之后，往往产生了一些较为新的耐药基因突变。但是转移灶和原发病灶往往共享关键的驱动基因突变。也就是如果原发灶病灶是EGFR突变，那么转移灶也往往是EGFR突变，只是会在虾兵蟹将的其他耐药基因突变上有所不同。
宋勇教授的这一研究，将EGFR靶向药物治疗后的病情进展以新的标准划分，分为了三类。并通过二代基因检测技术来解析这三种不同的病情进展所涉及到的基因突变。
我们首先看一下结论：
■ 模式1：原发肿瘤病灶变大，这种进展比例的患者占比19.5%。
■ 模式2：出现新的转移灶，或者转移灶变大，这种进展比例的患者占比31.7%。这种进展模式没有发现基因扩增。
■ 模式3：原发病灶和转移灶同时进展，这种进展模式占比48.8%，是最高的一种进展模式。这种进展模式的基因突变数量和突变的种类明显高于模式1和模式2。
■ TP53基因突变是最常见的基因突变，在模式1中，TP53的突变主要位于外显子6和外显子8中。而在模式2和模式3中，TP53的所有突变都位于外显子4到外显子8的区域之中。
■ 无进展生存期方面，如果患者的转移灶出现进展，不管是单独转移灶进展的模式2，还是转移灶和原发灶同时进展的模式3，患者都有一个较好的无进展生存期。
病情进展模式和基因突变的关系
这一研究包含41名患者，所有患者都是肺腺癌。
所有患者都经历EGFR靶向治疗，26名患者接受易瑞沙治疗，9名患者接受特罗凯治疗，3名患者接受凯美纳治疗，还有3名患者接受泰瑞沙治疗。
其中32名患者一线治疗使用了靶向药物，其余的患者是一线选择了化疗。靶向药物耐药之后，17名患者接受了泰瑞沙的治疗，20名患者接受化疗。
三种疾病进展模式的基因突变如下图所示，这些眼花缭乱的数字和字母简直让人太难以理解了，大家只需要记住一点即可：靶向药物耐药后的基因突变是复杂的，有可能是T790M，也有可能是EGFR基因的扩增，还有可能转成ALK基因融合突变了。也就是说，什么都是有可能的，因此使用二代基因检测技术是有助于明确耐药原因，指导后续的靶向治疗的。
单独原发灶进展的疗效竟然不好
从EGFR靶向药物使用开始到耐药的时间来看，患者的总体中位无进展生存期为10个月。但是三种疾病进展模式的中位PFS差别很大。
■ 单独原发病灶进展模式，中位PFS为6个月。
■ 单独转移灶进展模式，中位PFS为11个月。
■ 原发灶和转移灶同时进展的模式，中位PFS为10个月。
也就是说，特定部位的原发病灶发生了病情进展，也就是肿瘤病灶变大了，往往比转移灶发生进展更糟糕一些，往往预示着较短的无进展生存时间。
对于这三种靶向药物治疗后的进展模式，研究者提出了不同的临床治疗策略。
1）对于仅仅原发病灶进展的患者，第一个办法是继续EGFR靶向药物治疗联合抗血管生成治疗将会是最佳的治疗策略。第二个办法是化疗，或化疗联合抗血管生成治疗。
2）对于仅仅是转移灶进展的患者，策略是继续靶向药物治疗，但是加上转移灶的局部治疗，如放疗或手术治疗。
3）对于原发灶和转移灶同时进展的患者，在二线治疗中使用化疗，或化疗联合抗血管生成的治疗可能会比较适合。
总结：我们从来没有想到，靶向药物治疗期间，如果是单独的原发病灶进展，往往意味着更短的无进展生存期。这一点不得不引起患者和家属的注意。
这里也有一个思考，为何单独原发病灶进展的患者生存期不好呢？癌度推测的原因可能是肿瘤在原发灶进展，可能是在针对性的驱动基因突变压制上，它们进化出了新的逃逸机制。如果您有不同的观点，欢迎点击留言回复本帖。
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参考文献：
Wei Y, et al., Three new disease-progression modes in NSCLC patients after EGFR-TKI treatment by next-generation sequencing analysis, Lung Cancer (2018)
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