一旦累及这个器官，干燥综合征患者死亡风险明显增高？

干燥综合征（SS）是以侵犯泪腺和唾液腺等外分泌腺、具有高度淋巴细胞浸润和特异性自身抗体为特征的弥漫性自身免疫性疾病，常累及呼吸和循环系统（16.54%）、血液系统（13.33%）、关节肌肉（7.17%）、肾脏（3.65%）等器官系统^[1]。原发性SS（pSS）是指不伴其他结缔组织病的SS。

SS患者肺部病变的发病率为9%~75% ^[2]，其主要症状有干咳、呼吸困难、鼻干、鼻衄、嗅觉和味觉紊乱等。而且随着疾病病程延长，呼吸道症状不断增加，发病10年的死亡率较未发病前增加4倍（17% vs. 4.5%）。可见，减少肺部损害是SS管理的关键所在。

在2021年中国医师协会风湿免疫科医师分会年会上，北京协和医院风湿免疫科徐东教授深入解读了SS的肺部受累，详细介绍了SS所致肺间质病变（ILD）和肺动脉高压（PAH）的流行病学、危险因素和国内诊疗最新进展，更新了医学领域在SS管理方面的认知。

pSS-ILD：最常见的肺部受累

ILD为SS最常见的并发症，在SS患者中患病率为13.6%，分为非特异性间质性肺炎（NSIP）、寻常型间质性肺炎（UIP）、淋巴性间质性肺炎（LIP）和机化性肺炎（OP）。

徐东教授表示，高球蛋白血症、类风湿因子（RF）滴度增高、老年男性、吸烟和长病程是SS肺部受累的危险因素，同时也是死亡预后危险因素。而ANA滴度、抗SSA抗体与肺部受累的相关性尚存在争议。ILD的独立危险因素除高龄、男性之外，还有血沉（ESR）升高和抗Ro-52抗体阳性。

全国多中心队列研究发现，46.5%的SS患者以ILD为首发表现，从pSS起病到ILD的间隔为2.0月，主要表现为活动后气促（41.1%），其次为咳痰和干咳，进行肺部体格检查时可闻及肺爆裂音（23.6%）。

研究还发现88.9%的患者体内可检测到ANA，80.3%可检测到抗SSA抗体，其余还有抗Ro-52抗体（77.2%）、ACA抗体（66.7%）和抗SSB抗体（34.4%）等。

徐东教授强调，高分辨率CT（HRCT）是诊断ILD的重要辅助检查。ILD在HRCT下常可见磨玻璃影（50%）和网格影（36.8%），偶可见牵张性支气管扩张和蜂窝肺，胸膜下实变少见。HRCT还可鉴别NSIP、UIP、LIP和OP（图1），研究结果显示最常见的影像学分型为NSIP。此外，肺功能也是必不可少的辅助检查。

图1 pSS-ILD的不同类型

针对pSS-ILD的治疗，徐东教授分享了上述研究应用的治疗方案，常用药物包括糖皮质激素、羟氯喹、环磷酰胺、雷公藤、乙酰半胱氨酸，应用较少的有霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、吡非尼酮，医生需根据患者病情个体化地选择治疗药物。

pSS-PAH：保持低危分层很重要

SS可引起肺血管结构或功能改变，导致PAH，在SS患者中患病率为3.8%。PAH后果严重，可发展成右心衰竭甚至死亡。

中国多中心病例对照队列研究发现，起病年龄小、抗SSB和抗RNP抗体阳性、角膜染色阳性的pSS患者更容易合并PAH，其中角膜染色是pSS合并PAH的独立危险因素^[3]。

合并PAH对pSS的预后亦有不良影响。国家风湿病数据中心（CRDC）数据显示，pSS患者的1年、3年、5年生存率分别为99.3%、98.5%、97.7%，而pSS-PAH患者的1年、3年、5年生存率分別为94%、88.8%和79%（图2），说明PAH使pSS的死亡率增高。

图2 CRDC数据结果

有趣的是，不同危险分层的pSS-PAH患者其预后也随之“分层”。2015年欧洲心脏病学会/欧洲放射学会（ESC/ESR）发布指南，推荐PAH按照以下指标进行风险分层：

①WHO功能分级；

②6分钟步行距离；

③血浆NT-proBNP或BNP水平；

④血流动力学指标[右房压，心脏指数，混合静脉氧饱和度（SvO₂）]。

根据每一项的测量结果进行打分，分数越高，危险层次越高。

研究显示，在低危、中危和高危pSS-PAH亚组中，高危组的1年、3年、5年生存率最低，低危组的1年、3年、5年生存率最高（图3），证明上述风险指标是PAH造成pSS死亡率增高的具体原因。

图3 不同危险分层pSS-PAH患者的预后

徐东教授建议起病年龄小、抗SSB和抗RNP抗体阳性的pSS患者进行PAH的常规筛查。确诊pSS-PAH的患者则应积极改善心肺功能、保持无损伤状态、特别是保持低危险分层，以改善预后。

pSS肺部病变的治疗时机和原则

除ILD和PAH之外，pSS肺部受累还可表现为支气管壁增厚、马赛克征、淋巴瘤和肺大疱等。在进行pSS的肺部评估时，首先要询问SS患者有无活动后气促、咳痰、干咳等肺部症状，若有则完善肺功能和HRCT检查，发现异常则进行对症处理。若检查未发现异常，则需要考虑其他疾病（图4）。

图4 pSS的肺部评估

根据《pSS诊疗规范》，SS肺部受累应遵循以下治疗原则：

1.HRCT肺病变范围<10%，且无呼吸系统症状、肺一氧化碳弥散量（DLCO）预计值%>65%的患者，建议密切监测，每隔6个月左右评估一次；

2.病情严重和进展较快的患者，可使用口服或静脉注射糖皮质激素，免疫抑制剂可选择环磷酰胺、吗替麦考酚酯等；

3.治疗特发性肺纤维化（IPF）的抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布等，对SS合并肺间质纤维化疗效有待进一步证实；

4.局部吸入型糖皮质激素和β₂肾上腺素受体激动剂（如沙丁胺醇）可用于支气管病变者；

5.乙酰半胱氨酸可作为辅助治疗药物。

总结

SS患者肺部病变的发病率为9%~75%，ILD最为常见，PAH其次，使SS患者的死亡风险增高。高龄、男性、ESR 升高、抗Ro-52抗体阳性是pSS-ILD的危险因素，对预后亦有不良影响。

起病年龄小、抗SSB和抗RNP抗体阳性、角膜染色阳性的pSS患者更容易发生PAH，PAH危险分层越高其预后越差。肺功能和HRCT是评估SS肺部病变的重要手段，医务人员需根据患者病情和检查结果进行个体化治疗。

参考文献：

[1] Roca， F.， et al Autoimmun Rev， 2017. 16（1）: 48-54

[2] Palm O，et al. Rheumatology ， （Oxford） 2013;52:173-9

[3] Wang JY， et al. Eur Respir J 2020; 56: 1902157

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：小码达