成人斯蒂尔病的诊治进展

来源：广东医学杂志 点击数： 1783 更新时间：2007-4-25 文章录入：Admin

    成人斯蒂尔病的诊治进展
    蔡小燕 
    广东省广州市第一人民医院内科风湿免疫病专科(510180)
    发热查因是内科疾病鉴别诊断中难度较高的项目之一。较长时间不明原因的发热，如果排除感染和肿瘤性疾病，其进一步的诊断与治疗就责无旁贷地落在风湿免疫科的肩上［1］。在风湿免疫科以发热为主诉的鉴别诊断中，成人斯蒂尔病（adult-onset Still's disease）是最常见的疾病之一。因此，临床医生需要熟悉其诊断与治疗。
    1用"成人斯蒂尔病"代替"变应性亚败血症"(allergic subsepsis)就许多中年以上的医生而言，对"变应性亚败血症"一词往往比较熟悉，而对"成人斯蒂尔病"比较生疏。国内在20世纪90年代初以前，几乎都使用"变应性亚败血症"一词，在中华风湿病学会的提倡下，将这一概念转变过来，当初还产生过一些争议［2］。多年来不时有医生问及，为什么废弃"变应性亚败血症"这一提法。
    1896年，Georage Still最先在系统型起病的类风湿关节炎中描述该病的症状和体征，命名为斯蒂尔病（Still's disease），开始斯蒂尔病主要是指儿童发病型的全身性类风湿关节炎，后来发现类似的病症也可发生于成年人，称为"成人斯蒂尔病"，美国、英国、加拿大等英文国家都这样命名。而前苏联和一些欧洲的非英语国家，对此病症称为"变应性亚败血症"。由于历史的原因，过去我国也普遍将此症称为"变应性亚败血症"。80年代以后，欧洲国家也已普遍用"成人斯蒂尔病"代替"变应性亚败血症"。作者用"allergic subsepsis"一词在PubMed数据库（1965～2002）进行检索，仅见18篇文章，全部是欧洲的非英语期刊，其中16篇发表在1980年以前。这就是为什么我国也用"成人斯蒂尔病"代替"变应性亚败血症"的原因。
    2临床诊断与血清学指标的评价
    成人斯蒂尔病的病因和发病机制不明，是以高热、一过性皮疹、关节炎或关节痛为主要临床表现，并伴有外周血白细胞增高的一种全身性综合征。成人斯蒂尔病临床表现多样，而实验室检查缺乏特征性的血清学指标，过去常常误诊和漏诊，成为发热查因中的疑难病例。
    发热为该病的主要症状，几乎全部患者均表现为发热，而且多是高热，呈弛张热型。皮疹为多形性，多表现为荨麻疹样、麻疹样、猩红热样等，有些患者的皮疹与发热相平行，另一部分患者可为一过性皮疹，导致就诊时遗漏这一重要症状。患者不一定有关节炎，但大多有关节疼痛。外周血白细胞增高，75%患者的白细胞计数≥15×109/L，50%血小板升高。肝、脾、淋巴结肿大和咽喉疼痛也是本病的常见症状。实验室检查为 ESR及CRP等非特异性炎性指标升高，而抗核抗体（ANA）及类风湿因子（RF）往往阴性。
    成人斯蒂尔病目前尚缺乏统一的诊断标准，但常用以下两种：日本标准和美国风湿病协会（ARA）标准。详细内容见表1和表2。日本标准敏感性962%，特异性921%；值得一提的是，发热、皮疹、关节痛或关节炎虽是三项主征，但在起病时并非全部表达，或可能自始至终不全部表达。因而ARA标准虽特异性高，但敏感性低，漏诊率高达305%，多因缺乏关节炎而漏诊［3］。咽痛关节痛淋巴结肿大和(或)脾肿大典型皮疹肝功能异常血白细胞增高类风湿因子阴性* 确诊：符合5项条件（其中含两项主要条件）表2美国风湿病协会（ARA）成人斯蒂尔病标准*次要标准持续性或间歇性发热咽痛易消失的橙红色皮疹或斑丘疹肝功能异常多或少关节炎淋巴结肿大白细胞和中性粒细胞增加脾肿大其他器官受累* 确诊：4项主要标准都具备从上述标准来看，成人斯蒂尔病的诊断尚缺乏特异性的指标，属于临床判断性诊断，需要先排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病。然而，临床上要排除感染，尤其是一些特殊感染（如结核），或隐蔽的肿瘤（如淋巴瘤）并非易事。因而，如何提高成人斯蒂尔病的早期诊断率，减少误诊和漏诊，是风湿科医生关注的问题。近年，已有相当多的文献报道血清铁蛋白在成人斯蒂尔病中明显升高（达正常值的3～5倍以上），且与疾病的活动性呈正相关。在正常人中，血清铁蛋白的浓度主要反映铁储备的水平。其他一些因素，如炎症和肿瘤，也能影响血清铁蛋白，使其升高，但升高的程度不如成人斯蒂尔病，当血清铁蛋白升高10倍以上，更有助于后者的诊断［4］。近年国外的研究显示，糖化铁蛋白比值下降是斯蒂尔病的另一个实验性特征［5］。血清铁蛋白升高和糖化铁蛋白比值下降对诊断成人斯蒂尔病有重要意义。如果血清铁蛋白增高，糖化铁蛋白比值≤20%，诊断成人斯蒂尔病的敏感性为705%，特异性为832%；如果血清铁蛋白高于正常值上限的5倍，糖化铁蛋白比值≤20%，诊断成人斯蒂尔病的敏感性为432%，特异性为929%。
    目前成人斯蒂尔病的各个诊断标准，均未纳入血清铁蛋白和糖化铁蛋白比值。随着对本病的认识和更多临床诊断试验的研究，血清铁蛋白等新的实验室指标将有可能在以后新的诊断标准中被纳入，对疾病的早期诊断及减少误诊和漏诊会有重要意义。
    3治疗进展
    从理论上讲，非甾体抗炎药是治疗成人斯蒂尔病的基础药物，但是传统的非甾体抗炎药对该病多无确切的疗效，88%的患者需要依靠激素治疗。因此，传统治疗成人斯蒂尔病的方案是首选糖皮质激素。在激素减量的过程中，常常出现病情复发，大部分需要长期使用较大剂量的激素治疗，导致明显的激素副作用。多年来，人们一直在免疫抑制剂中寻找激素助减剂，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢霉素A等，均因副作用或疗效的原因，不甚理想。也有报道，静脉输注大剂量免疫球蛋白有效，但价格昂贵，且疗效难以持久，难以被临床广泛接受。近几年不断有报道，甲氨蝶呤具有明显的激素助减作用。根据甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎具有良好疗效和安全性的经验，可预计甲氨蝶呤在成人斯蒂尔病的治疗前景。
    最近杨岫岩等［6］报道，使用尼美舒利和甲氨蝶呤联合治疗成人斯蒂尔病，得到比传统大剂量激素更好的疗效和更少的副作用。尼美舒利是一种非甾类抗炎药，退热是其最具特征性的药理作用之一，有研究显示，尼美舒利的退热作用优于扑热息痛和布洛芬，对控制成人斯蒂尔病的发热具有独特的作用。近10年来的临床报道已初步显示甲氨蝶呤对成人斯蒂尔病的疗效。但甲氨蝶呤是一种慢作用药，治疗成人斯蒂尔病起效相对较慢，因此需要与一个快速起效的抗炎药联合使用，如激素或非甾类抗炎药。众所周知，非甾类抗炎药的副作用低于激素。再说，有经验的医生都清楚，成人斯蒂尔病在治疗前，任何医生都难以完全有把握排除感染性发热，这时候使用非甾类抗炎药的风险将低于激素。因此，尼美舒利和甲氨蝶呤的联合方案，将很有可能取代传统依靠激素治疗成人斯蒂尔病的现状，值得临床进一步的总结和应用。
    当然，在有明显内脏损害的成人斯蒂尔病，如心肌炎、心包炎、血管内凝血、肝功能恶化或其他危重情况，还是需要立足于激素治疗，甚至需要激素冲击治疗。
    另有研究发现，肿瘤坏死因子?（INF-?）可诱导血清铁蛋白的合成或释放，是引起成人斯蒂尔病患者高血清铁蛋白血症的原因之一［7］。因此，国外有学者运用肿瘤坏死因子抑制剂（infliximab）联合小剂量激素和(或)免疫抑制剂治疗成人斯蒂尔病，获得较好疗效［8］。此外，还有1例运用自体外周血干细胞移植治疗难治性成人斯蒂尔病，获得完全缓解［9］。但这种治疗方法目前尚未成熟，有待临床研究的进一步证实。
    总之，成人斯蒂尔病的诊治近年已取得一些进展。但尽管如此，人们对该病的认识依然不足，非典型病例的漏诊及误诊率相当高，疾病的预后也不容乐观。进一步提高成人斯蒂尔病的诊治水平，将对解决发热查因中的疑难病例有重要的临床意义。
    1杨岫岩. 风湿病临床研究的一些热点问题. 新医学, 2002,33(1):53
    2彭兴. 对废除"变应性亚败血症"及"结核性风湿病"命名建议的异议.  中华内科杂志,1996,35(6):428
    3刘毅，黄次波，蔡腥华. 成人斯蒂尔病诊断标准的探讨. 中华内科杂志,1993,32(9):603
    4Schwarz Eywill M, Heilig B, Bauer H, et al. Evaluation of serum ferritin as a marker for adult Still's disease activity. Ann Rheum Dis， 1992， 51(5):683
    5Fautrel B, Le Moel G, Saint Marcoux B, et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still's disease. J Rheumatol， 2001， 28(2): 322
    6杨岫岩，梁柳琴，许韩师，等. 尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗成人斯蒂尔病的随机临床试验. 中国药物与临床, 2002,2(4):213
    7Stam TC, Swaak AJ, Kruit WH, et al. Regulation of ferritin: a specific role for interferon-alpha (IFN-alpha)? The acute phase response in patients treated with IFN-alpha-2b. Eur J Clin Invest， 2002，32(1):79
    8Cavagna L, Caporali R, Epis O, et al. Infliximab in the treatment of adult Still's disease refractory to conventional therapy. Clin Exp Rheumatol， 2001， 19(3):329
    9Lanza F, Dominici M, Govoni M, et al. Prolonged remission state of refractory adult onset Still's disease following CD34-selected autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant， 2000， 25(12):1307
    (收稿日期：2002-09-09)