药品说明书是临床医师处方的最重要依据，但因药物在临床应用中不断有新的发现与经验积累，再加上药物临床注册试验周期长、药品说明书更新相对滞后，因此，超说明书用药有其科学性与合理性，在临床中往往是不可避免的，甚至有时也会成为挽救生命的唯一手段。与其他类药物相比，抗菌药物用于敏感细菌的超适应证用法或用于不够敏感细菌的超剂量用法更普遍、更常见。文献报道，在25个研究共7亿2千余万处方中，成人重症患者抗菌药物超说明书用法处方占19%～43%，普通门诊也占23%[1]。可见抗菌药物的超说明书用法是一种在临床业已存在的较普遍的现象。
超说明书用法也称未注册用法(off-label uses，unlabeled uses，out of label usage or outside of labeling)，其内容包括超适应证、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的用药途径与用药间隔时间等。
2013版'赫尔辛基宣言'[2]在最后一节中强调指出：'医生在治疗患者时，如无已证实的有效方法或其他已知方法均无效时，当医生判断有挽救生命、恢复健康、减轻痛苦的可能，在征得患者或监护人同意后，参考专家建议可采用未经证实的方法'。而本共识推荐的用法均是经过临床实践证明较为安全有效的用法。目前，我国有关超说明书用药的法规尚不完善，医师选择超说明书用药将承担更大的风险。本共识的主要宗旨是给读者提供有参考价值的、常用且重要的抗菌药物超说明书应用的科学信息，并不涉及超说明书用法的批准程序，也不涉及婴幼儿、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群。
临床医师应自始至终时刻权衡治疗对象的获益和风险，在遵守国家、地方政府和所在医院有关法律规定的基础上，参照本专家共识提供的信息，针对不同的治疗对象制定具体治疗方案，同时本共识也强调，当遵照说明书就能达到安全有效的治疗目的时，应尽量避免选择超说明书用法。
本共识推荐的证据等级划分参照以下原则：A级：国外说明书已载入或国内外权威指南作为A级推荐；B级：本共识制定者认可的指南中作为B级推荐或有循证医学证据支持、发表在权威学术期刊上的研究结果；C级：学术刊物发表的有一定科学根据的研究结果。本共识不收录以个案报告及专家个人意见为依据的用法。
第一章 β-内酰胺类
β-内酰胺类抗生素在结构上的共同特点是均具有一个典型或非典型的β-内酰胺环，该环如被破坏则失去抗菌活性。根据结构上的差异与抗菌特点，β-内酰胺类又分为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环类及酶抑制剂等。该类抗生素在临床应用广泛，毒性相对较低，大多数属于典型的时间依赖性抗生素，也有些品种具有较长的抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)，在日剂量不变的前提下，增加用药次数、缩短间隔时间或延长静脉滴注时间，可增加疗效。本章只介绍比较常见的药物超说明书用法。
头孢西丁
头孢西丁(cefoxitin)属头霉素类，对需氧菌及厌氧菌均具有抗菌作用[1]。
一、说明书摘要[1]
1．目前国内已经批准的适应证：
上下呼吸道感染、泌尿道感染(包括无并发症的淋病)、腹膜炎、其他腹腔内和盆腔内感染、败血症(包括伤寒)、妇科感染、骨关节软组织感染、心内膜炎。
2．用法用量：
可肌内注射、静脉注射或静脉滴注。成人常用量为1～2 g，1次/6 h或1次/8 h。严重感染：成人静脉给药剂量为2 g，1次/4 h或3 g，1次/6 h。肾功能不全者需调整用药剂量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．围手术期预防应用抗菌药物：
用于胃肠道手术、经阴道子宫切除术、经腹子宫切除术或剖宫产术围手术期预防感染[2]。
美国FDA[2]已批准以上适应证，成人术前30～60 min静脉应用2 g，以后24 h内每6 h静脉滴注1 g。用于剖宫产时，2 g静脉滴注单剂治疗，或先用2 g静脉滴注，4 h和8 h后各追加1次(2 g)(A级)。
ASHP、IDSA、SIS及SHEA共同制定的外科手术抗菌药物预防使用临床实践指南[3]中推荐，头孢西丁用于经腹或腹腔镜下胆道手术、非复杂性阑尾炎切除术、结肠直肠手术、经阴道或经腹子宫切除术、泌尿外科清洁-污染手术(以上均为A级证据)及梗阻性小肠手术(C级)的预防用药。
2．非结核分枝杆菌病治疗用药：
头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等快速生长的分枝杆菌具有较强的抗菌作用，推荐用于治疗快速生长型非结核分枝杆菌病。
美国胸科学会(ATS)和IDSA公布的非结核分枝杆菌病的诊断、治疗和预防指南[4]中推荐，头孢西丁用于治疗脓肿分枝杆菌病和偶发分枝杆菌病。脓肿分枝杆菌皮肤、软组织和骨病可应用头孢西丁联合克拉霉素或阿奇霉素治疗，也可应用阿米卡星加头孢西丁(12 g/d，分次给药)作为初始治疗。重症病例疗程至少4个月，骨病患者疗程至少6个月。脓肿分枝杆菌肺病可应用头孢西丁加一种大环内酯类药物联合治疗。偶发分枝杆菌肺病和偶发分枝杆菌皮肤、软组织、骨病的治疗方案中提出：根据体外药敏试验结果，至少采用2种敏感药物(包括头孢西丁等)。偶发分枝杆菌肺病疗程持续至痰培养结果转阴后12个月。偶发分枝杆菌的皮肤和软组织感染疗程至少4个月，骨病疗程至少6个月，必要时外科手术治疗(A级)。英国胸科学会结核病学联合委员会1999年制定的非结核分枝杆菌病治疗指南[5]中指出，头孢西丁可用于治疗快速生长的非结核分枝杆菌肺病(A级)。
中华医学会结核病学分会2000年制定的非结核分枝杆菌病诊断与处理指南[6]中推荐，头孢西丁可用于治疗偶发分枝杆菌病和脓肿分枝杆菌病(B级)。中华医学会结核病学分会2012年制定的非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识[7]亦推荐头孢西丁用于治疗脓肿分枝杆菌病和偶发分支杆菌病(B级)。
(王明贵)
亚胺培南/西司他丁
亚胺培南/西司他丁(imipenem and cilastatin)是最早应用于临床的碳青霉烯类抗生素，发挥抗菌作用的是亚胺培南，西司他丁只起到保护亚胺培南不被人体肾脱氢肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)破坏的作用。
一、说明书摘要[1]
1．国内已经批准的适应证：
腹腔感染、下呼吸道感染、妇科感染、血流感染、泌尿生殖系统感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎。该药不推荐用于中枢神经系统感染的治疗。
2．用法用量：
以下所有用量均指亚胺培南剂量。成人患者推荐静脉给药剂量：轻度感染用0.25 g, 1次/6 h；中度感染用0.5 g，1次/8 h或1.0 g，1次/12 h；重度感染用0.5 g，1次/6 h；对敏感性下降病原菌引起的严重或危及生命的感染用1.0 g，1次/8 h或1次/6 h。当每次静脉滴注的剂量≤500 mg时，静脉滴注时间应≥20～30 min，如剂量>500 mg时，静脉滴注时间应≥40～60 min。肝肾功能不全或透析患者应相应调整用量。
二、超说明书用药
(一)超用法
1．延长静脉输注时间：
国外临床随机交叉对照研究[2]推荐，治疗MIC＝4 mg/L致病菌引起的呼吸机相关性肺炎(VAP)，亚胺培南1 g，1次/6 h，延长滴注时间至2 h可增加疗效(B级)；另一项药代动力学/药效学(PK/PD)研究结果亦显示[3]，亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染时1 g，1次/8 h，静脉滴注3 h，40%血药浓度高于MIC的时间(T>MIC)的目标达标率显著高于500 mg，1次/8 h，静脉滴注30 min。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[4]以及铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[5]中均指出，与其他抗菌药物联合，碳青霉烯类如亚胺培南可用于治疗广泛耐药(extensively drug resistant，XDR)革兰阴性菌感染，对于一些敏感性下降的菌株(MIC 4～16 mg/L)，延长亚胺培南的静脉滴注时间，如每次静脉滴注时间延长至2～3 h，可使T>MIC延长(B级)。
(王明贵)
美罗培南
美罗培南(meropenem)属碳青霉烯类抗菌药物，对人体的肾脱氢肽酶(DHP-Ⅰ)稳定，不需与去氢肽酶抑制剂配伍使用。
一、说明书摘要[1]
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1．适应证：
肺炎及医院获得性肺炎、尿路感染、腹腔内感染、妇科感染、皮肤及软组织感染、脑膜炎及败血症。
2．用法用量：
成人推荐剂量：治疗肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤及软组织感染，0.5 g，1次/8 h；治疗医院获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症1 g，1次/8 h；治疗脑膜炎2 g，1次/8 h。对于肾功能正常或肌酐清除率≥50 ml/min的老年患者无需调整剂量。肾功能不全的成人患者需根据肌酐清除率调整用药剂量或用药间隔时间。给药方法：100 ml以上的液体溶解0.25～0.50 g美罗培南，静脉滴注15～30 min。
二、超说明书用药
(一)超用法
1．增加剂量：
美罗培南对于非脑膜炎患者亦可加大给药剂量，如对医院获得性肺炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症可增加至2 g，1次/8 h。
中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[2]中指出，对一些敏感度下降的菌株(MIC 4～16 mg/L)，可通过增加给药次数、加大给药剂量使T>MIC延长(C级)。
国外随机、三组交叉对照研究比较了中性粒细胞缺乏的败血症患者接受美罗培南治疗时达到40% T>MIC的目标获得率(PTA)，对MIC为4 mg/L的病原菌，1 g/次，1次/8 h间断输注、1 g/次，1次/8 h延长输注(持续3 h)、2 g/次，1次/8 h延长输注(持续3 h)的PTA分别为75.7%、99.2%和100%。对于MIC为8 mg/L的病原菌，仅2 g/次，1次/8 h延长输注(持续3 h)的PTA>99%[3](B级)。
2．延长静脉输注时间：
美罗培南可根据药物的PK/PD理论，延长或持续输注给药。
桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)[4]中推荐，延长或持续输注美罗培南至少与间隔给药等效，推荐每次输注持续3 h以上(C级)。
中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[2]中指出，对一些敏感度下降的菌株(MIC 4～16 mg/L)，可通过延长碳青霉烯类抗菌药物的静脉滴注时间(如每次静脉滴注时间延长至2～3 h)使T>MIC延长(C级)。铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[5]中指出，应用抗假单胞菌的碳青霉烯类抗生素，特别是美罗培南和多尼培南需持续静脉输注1～4 h，以保证给药间隔时血药浓度维持在MIC以上(C级)。
一项荟萃分析[6]对14项包括1 229例患者的研究进行了碳青霉烯类抗菌药物(6项研究中4项针对美罗培南)延长(>3 h)或持续输注(持续24 h)与间隔输注(20～60 min)的观察性比较，结果显示接受延长或持续输注的患者病死率低于间断输注的患者，而延长输注时间和持续输注结果类似(B级)。
(王明贵)
比阿培南
比阿培南(biapenem)是碳青霉烯类抗菌药，对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)稳定，无需和抑制剂联用。
一、说明书摘要[1]
1．比阿培南国内已经批准的适应证：
敏感细菌引起的下列感染：(1)败血症；(2)肺炎；(3)肺部脓肿；(4)慢性呼吸道疾病引起的二次感染；(5)难治性膀胱炎；(6)肾盂肾炎；(7)腹膜炎；(8)妇科附件炎。
2．用法用量：
每0.3 g比阿培南溶解于100 ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人0.6 g/d，分2次滴注，每次30～60 min。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量，但日最大给药量不得超过1.2 g。有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者慎用。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．粒细胞缺乏伴发热：
日本的一项比阿培南治疗血液系统疾病患者粒细胞缺乏伴发热的多中心非盲无对照研究结果显示[2]，比阿培南作为初始阶段治疗药物，有效率为67.9%(110/162)，3/4的病例在用药5 d后体温下降至正常或有体温下降趋势(C级)。我国比阿培南协作组21家医院中性粒细胞减少或缺乏的血液肿瘤伴感染的患者(1 077例)，应用比阿培南单药或联合用药的有效率为73.4%(791/1 077)，中度感染组3 d退热，重度感染组4 d退热[3](C级)。
(王明贵)
氨曲南
氨曲南(aztreonam)为单环β-内酰胺环类抗生素，主要抗革兰阴性菌。
一、说明书摘要[1]
1．国内已经批准的适应证：
尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口、烧伤及溃疡等皮肤软组织感染等。
2．用法用量：
氨曲南主要为静脉应用，剂量：(1)尿路感染：每次0.5 g或1.0 g，1次/8 h或1次/12 h；(2)中重度感染：每次1 g或2 g，1次/8 h或1次/12 h；(3)危及生命的感染：每次2 g，1次/6 h或1次/8 h，最高剂量8 g/d。
二、超说明书用药
(一)超用法
美国和欧洲FDA[2]推荐吸入氨曲南治疗囊性肺纤维化合并铜绿假单胞菌感染，但不推荐用于其他下呼吸道感染(A级)。Retsch-Bogart等[3]进行了一项安慰剂对照的氨曲南吸入治疗肺囊性纤维化合并铜绿假单胞菌感染的随机双盲研究，共纳入受试者164例，其中试验组67例，比较第28天临床和微生物学疗效，结果显示，试验组的FEV1提高了10.3%，痰中铜绿假单胞菌的含量下降了1.453 log10 CFU/g(B级)。
三、评论
β-内酰胺类抗生素吸入治疗呼吸道感染因为容易引起过敏和诱导耐药，通常不推荐应用。但囊性纤维化患者铜绿假单胞菌感染清除困难，局部吸入治疗可能有一定疗效。
(王明贵)
头孢哌酮/舒巴坦
头孢哌酮/舒巴坦(cefoperazone/sulbactam)是第一个在临床应用的第三代头孢菌素酶抑制剂的复合制剂。
一、说明书摘要[1]
1．适应证：
上下呼吸道感染、上下泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤和软组织感染、骨骼和关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖系统感染。
2．用法用量：
头孢哌酮/舒巴坦(2∶1制剂)，常用剂量为3 g，1次/12 h，严重感染可增加至12 g/d，舒巴坦最大剂量为4 g/d，分2～4次给药。肌酐清除率为15～30 ml/min的患者舒巴坦的最大剂量为2 g/d。
二、超说明书用药
(一)超适应证
1．用于粒细胞减少发热的经验治疗：
中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会2012年制定的中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南[2]中推荐，头孢哌酮/舒巴坦单药用于高危患者的初始经验性抗菌治疗。如果使用碳青霉烯类抗菌药物初始经验性治疗疗效不佳，可以改用对多重耐药非发酵菌具有良好抗菌活性的药物，如头孢哌酮/舒巴坦等(C级)。
国外2项回顾性临床研究结果均表明[3,4]：头孢哌酮/舒巴坦4 g/2 g，1次/12 h单用方案[3]或2 g/1 g，1次/8 h联合万古霉素方案均可有效治疗粒细胞减少伴发热(C级)。
在我国的一项多中心、随机、双盲、对照研究[5]中，血液系统肿瘤出现中性粒细胞缺乏发热的住院患者216例，随机接受头孢哌酮/舒巴坦或亚胺培南联合阿米卡星治疗。头孢哌酮/舒巴坦联合阿米卡星组患者126例，临床有效率为69.0%；亚胺培南联合阿米卡星组患者90例，临床有效率为74.4%，两组比较差异无统计学意义(C级)。
(王明贵)
哌拉西林/他唑巴坦
哌拉西林/他唑巴坦(piperacillin/tazobactam)是经典的青霉素类加酶抑制剂组成的复方制剂。
一、说明书摘要[1]
1．适应证：
下呼吸道感染、泌尿道感染(混合感染或单一细菌感染)、腹腔内感染、皮肤及软组织感染、细菌性败血症、妇科感染，与氨基糖苷类药物联合用于中性粒细胞减少症患者的细菌感染、骨与关节感染、多种细菌混合感染。
2．用法用量：
成人常用剂量为4.5 g/次，1次/8 h，最大剂量4.5 g/次，1次/6 h静脉滴注。肾功能不全患者需相应调整用量。
二、超说明书用药
(一)超适应证
国外指南推荐：哌拉西林/他唑巴坦可用于某些存在术后需氧与厌氧菌混合感染可能的术前预防用药。美国卫生系统药师学会、感染病学会、外科感染学会及卫生系统流行病学会共同制定的指南推荐，肝移植手术时预防性应用抗生素可首选哌拉西林/他唑巴坦，推荐剂量为：术前单次给药3.375 g[2](A级)。
(二)超用法
延长滴注时间[3]：Lodise等[4]分析延长哌拉西林/他唑巴坦滴注时间对铜绿假单胞菌感染患者临床疗效的影响，102例患者接受延长哌拉西林/他唑巴坦给药时间方案(3.375 g/次，1次/8 h，每次滴注4 h)，92例患者接受哌拉西林/他唑巴坦常规给药(3.375 g/次，1次/4 h或1次/6 h，每次滴注30 min)，结果显示延长滴注时间能显著降低患者的病死率，并缩短住院时间(C级)。
我国一项随机、前瞻性、对照试验研究[5]观察哌拉西林/他唑巴坦延长输注时间(4.5 g/次，1次/6 h，使用输液泵延长给药时间至3 h)治疗医院获得性肺炎(HAP)患者的临床疗效，结果显示延长哌拉西林/他唑巴坦输注时间对较高MIC值的革兰阴性菌所致HAP的血药浓度更加稳定，临床疗效确切(C级)。
(王明贵)
未完待续----
中国医药教育协会感染疾病专业委员会
中华结核和呼吸杂志编辑委员会
中国药学会药物临床评价研究专业委员会
本文来源于《中华结核和呼吸杂志》2015年第6期
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