医学与癌症的每一次较量，都是艰苦卓绝的战斗，胜败都是兵家常事。而即使是医学占了上风，很多时候也只能接受打成“击溃战”的结果，因为要想把癌细胞彻底全歼，实在是非常困难。
尤其是在治疗晚期癌症时，即使有了精准高效的靶向/免疫治疗药物，肿瘤起初缩小也不意味着能赢。一小部分癌细胞可能天生自带耐药特性，或者后天学会了耐药，然后再次复制增殖，变成更棘手的敌人再卷土重来。
这个道理并不难懂，科学家们也很早就定义了这类难缠的癌细胞——“持久存留细胞”（Persistent Cells），但它们到底是怎么躲过治疗手段绞杀的呢？哪些特征可以用来识别和消灭这些残敌？
以免疫治疗为例，图C就是典型的“持久存留细胞”导致全面耐药
（图片来源：Cell）
近期哈佛大学-麻省理工学院博德研究所(Broad Institute)团队在《自然》上发表的最新研究成果，就揭示了持久存留癌细胞的一大特征：癌细胞能够在靶向治疗后存活并继续增殖，可能与脂肪酸代谢的改变有关。
研究者们开发了一套名为Watermelon的标记系统，准确捕捉到了少数能增殖的持久存留癌细胞，并发现了这种代谢特征。而在现有靶向治疗的基础上，加用抑制脂肪酸氧化的药物，就有望清除掉这类细胞[1]。
其实把能增殖的持久存留癌细胞揪出来，就已经很不容易了。研究者们以EGFR突变肺癌细胞系作为研究对象，再用第三代靶向药奥希替尼进行治疗，筛选出符合条件的癌细胞，数量还不到初始时的0.5%，占全部耐药细胞比例约为13%。
就是这不到0.5%的细胞会是大祸害
Watermelon标记系统就在这时出场了，这套系统使用红绿两色荧光蛋白，对被筛选出的癌细胞进行标记，从而能够在单细胞层面，对每个细胞的转录组学变化和增殖情况进行跟踪，还能上溯到特定细胞的起源。
而重新用奥希替尼处理持久存留癌细胞时，研究者们发现不管是否恢复增殖，癌细胞都重新对奥希替尼治疗敏感，说明这部分癌细胞能存留下来，并不是因为基因层面有什么耐药特性，而是非基因性的耐药机制在作祟。
在奥希替尼再处理14天期间的四个不同时间点（第0、3、7和14天），研究者们对5.6万个标记过的细胞进行单细胞测序，将这些细胞分为循环持久性细胞（Cycling Persistent Cells）、中度循环持久性和非循环持久性细胞。
这三类细胞的祖源并不相同，基因表达特征也有明显差异，其中能够持续增殖、威胁最大的循环持久性细胞，有着更高的谷胱甘肽代谢特征和转录因子NRF2的表达，而且这种特征是奥希替尼处理后才出现的，并不是细胞原有的。
被点名的转录因子NRF2，是细胞内氧化应激诱导表达的结果，而且研究者们发现在奥希替尼处理第14天时，循环持久性细胞表达前十多的基因中，有5个是NRF2的作用靶标，这意味着又牵扯到了细胞抗氧化防御系统。
接下来的实验显示，奥希替尼治疗会影响癌细胞的氧化反应，诱导活性氧（ROS）的增多，而能够熬过来的循环持久性细胞，ROS水平只有非循环持久性细胞的1/3。如果用药物清除掉ROS，循环持久性细胞的比例就会大幅上升。
ROS水平的差异是非常明显的
一句话总结，就是循环持久性癌细胞能够耐药+增殖，与细胞的氧化还原状态密不可分，而氧化还原状态又与细胞的代谢有关，所以解谜还得继续下去。
研究者们分析了循环持久性细胞与其它两类细胞的代谢物差异，发现多种代谢物的变化，都能指向脂肪酸氧化（FAO）通路。上调或下调这一通路，都能导致循环持久性细胞的数量明显改变，有脂肪酸代谢细胞就能增殖，没有就不能。
而在用HER2靶向药拉帕替尼处理乳腺癌细胞、BRAF抑制剂达拉非尼处理黑色素瘤和结直肠癌细胞时，研究者们都发现了循环持久性细胞脂肪酸代谢的明显上调，在动物模型和患者肿瘤样本中，也观察到了类似的改变。
看懂这一张图，就看懂了整个研究~
看来循环持久性细胞调整脂肪酸代谢，来躲过药物的绞杀并再次增殖，是一种跨瘤种的普遍现象。而既往提出的耐药治疗策略，如抑制雌激素受体以诱导细胞铁死亡，对这些细胞收效并不好，反倒是抑制FAO通路的在研新药有一定效果。
未来能不能利用这次的发现，把这些可能死灰复燃的癌细胞彻底消灭，就要看科学家们的了。研究第一作者可是在采访时说，“希望有生之年内能告诉一名患者，'你被彻底治愈了’，因为所有癌细胞都被干掉了”，真是个美好的愿景。
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参考资料：
Oren Y, Tsabar M, Cuoco M S, et al. Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs[J]. Nature, 2021, 596(7873): 576-582.
本文作者丨谭硕
