作者 中国医学科学院阜外医院张宇清
高血压领域经过多年的发展，治疗理念和体系不断完善，降压治疗的主要矛盾一直围绕降压达标、减少心血管事件和死亡风险，这也是检验降压药物的金标准。但同时，医患双方对降压药物的安全性也愈发重视，对关乎于数以亿计患者使用的降压药物的任何风吹草动足可以引起轩然大波。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）作为高血压治疗的基础治疗药物，从开发到上市和临床广泛应用，积累了大量的循证医学证据，对改善高血压及相关疾病患者预后有重大的作用。虽然因咳嗽等不良反应影响其在一些患者中的应用，但数十年间，鲜有影响广泛和具有重大公共卫生意义的相关不良反应的报道。但近期在BMJ发表了一篇基于英国人群的队列研究，却在学术界发酵并引发了一些讨论。这项纳入近100万人群的队列研究发现，与ARB相比，长期接受ACEi治疗与肺癌风险增加相关。然而正如Cronin-Fenton D教授同期发表的述评客观指出，对于心血管疾病患者，降低心血管事件和全因死亡风险才是首要的治疗目标，而ACEi在降低高血压患者全因死亡风险方面的获益证据确凿。因此，任何对ACEi额外风险的顾虑，必须建立在对ACEi降低全因死亡风险确凿获益的权衡之后，同时Cronin-Fenton D也指出这篇文章存在较为明显的局限性，需要审慎看待其结果。下面笔者从几个方面细致分析一下这篇文章的先天缺陷与不足，希望能抛砖引玉，引发大家更深入的思考。
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首先，从研究设计来看不难发现，虽然研究者综合考虑了很多引起结果偏倚的因素，采用多种统计学的处理方法，如最小化人群选择偏倚、混杂因素影响、时间偏倚等，但作为观察性研究，其最突出的局限性在于人群分组并非随机，存在多重的混杂因素，由于研究设计本身的局限性，再严谨的统计学处理方法也无法直接推论因果关系。
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其次，两组患者基线多重因素校正不足，尤其是在肺癌的高危因素方面相差较大，相互比较未免有些牵强。从入组患者基线特征来看，ACEi组患者与ARB组相比，男性比例（63.9% vs. 59.8%）、合并吸烟（正在吸烟20.0% vs. 17.5%，既往吸烟28.2% vs.24.4%）、饮酒（8.7% vs. 6.8%）、肥胖（32.3% vs. 29.5%）的比例更高。英国肺癌统计数据显示，年龄、性别、暴露于吸烟等危险因素都会增加癌症风险，男性罹患肺癌风险高于女性，72%的肺癌归因于吸烟。对于合并吸烟的患者，作者尽管在统计分析时校正了该因素，但烟龄以及每年吸烟的数量却没有详细信息，而这些因素均是肺癌患病最重要的独立危险因素。不难看出，该研究中与肺癌患病风险的强相关因素（男性、吸烟），ACEi组患者在基线就已明显高于ARB组，在此基础上比较恐无法体现客观真实。
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第三，由于数据库登记信息的局限性和失去随机对照的特质，该研究无法平衡其他与肺癌相关的潜在重要危险因素，诸如社会经济状况、饮食习惯、暴露于放射性元素或石棉、肺癌家族史，以及ACEi组是否有因咳嗽而进行更积极的胸部影像学检查（可能增加肺癌检出率）等均无法确知，而这些未知的混杂因素对肿瘤发生的影响却不可忽视。
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第四，以ARB作为ACEi肺癌患病风险的参照本身也有欠妥之处， ARB与肺癌风险的相关性尚无定论，亦有研究显示ARB可能降低肿瘤风险，因此，ACEi与ARB对比的结果并不能直接推论为ACEi对肺癌风险的绝对影响。此外，早前发表于Lancet的研究显示，ACEi较其他类别降压药物可能与癌症风险降低有关，并观察到66%的肺癌风险降低，与该队列研究结果相悖。
该文刚刚发表后，笔者与美国的Franz Messerli教授也深入讨论了这篇文章，国外同道对BMJ发表的这项研究表态非常审慎，特别强调需要大家仔细阅读分析这篇文章，不要贸然做出结论。
综上所述，虽然这项研究纳入了近百万的高血压人群，追踪10年的随访结果，从数据的完整性方面看做得也很出色，但鉴于研究设计本身的局限性，该研究并不能客观验证ACEi与肺癌的相关性，更不能推断二者之间的因果关系。对于心血管疾病患者，改善其预后才是首要的治疗目标，而ACEi在改善高血压患者预后方面的获益证据确凿。我们在看待这些似是而非的问题时，切不可蝉翼为重，千钧为轻。
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