据估计，31%-69%的患者在SARS-CoV-2 感染中初步康复后会出现长期的 COVID 症状。一般来说，长期COVID症状的初始症状包括疲劳（29%）、肌肉疼痛、心悸、认知障碍（28%）、呼吸困难（21%）、焦虑（27%）、胸痛和关节痛（18%）。2022年10月发表于JAMA的一项研究表明，感染SARS-CoV-2后 3个月2.3%的患者存在持续呼吸系统问题，7.3%的患者存在持续性身体疼痛或情绪波动，2.2%的患者出现认知障碍问题。
1.心血管症状
美国退伍军人事务部(Department of Veterans Affairs)的卫生服务机构对73435例非住院患者(中位年龄61岁，88%为男性)开展了一项研究，结果表明感染COVID-19 30天后，与COVID-19相关的死亡以及新发心血管和代谢性疾病风险增高。英国一项纳入47780例COVID-19住院患者(平均年龄65岁，55%为男性)的研究表明，COVID-19患者在确诊后4个月内发生心血管不良事件的风险增加3倍。在这项研究中，研究者进一步指出，心血管风险增加并不局限于较大年龄组，并且在非白种人患者中更为明显。
目前，COVID-19急性感染后持续心脏损伤的机制仍然知之甚少。一种可能的解释是急性感染后心脏中持续存在的病毒引起的慢性炎症反应，这将导致慢性心肌纤维化，进而诱发心室顺应性受损、心肌灌注受损、心肌僵硬度增加、收缩性降低和潜在的心律失常。此外，蛋白组学研究显示急性感染后促血栓形成因子（例如因子 VIII、凝血酶原、纤溶酶原激活物抑制剂-1）表达增加，这将会增加慢性血栓栓塞性肺动脉高压的风险。
图1 COVID-19诱发的心肌损伤机制及心血管后遗症
2.神经系统症状
COVID-19急性感染后的神经系统症状，包括头痛、脑雾、认知障碍和各种自主神经紊乱（体位性心动过速综合征、体温失调、便秘和腹泻）。脑雾是一种认知障碍，表现为“模糊的大脑状态”，包括智力降低、注意力不集中、精神疲劳和焦虑。据报道，在 COVID-19 住院患者的亚急性期，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描结果显示：额叶和顶叶功能障碍，额叶和顶叶代谢减退。在一项针对住院患者的研究显示，发病后 4 个月认知障碍的发生频率为 61/159 （38%）。认知障碍的发生频率在所有年龄组中为18%，这表明认知障碍是新冠后遗症中的一个重要问题，即使在年轻一代中也是如此。
对于脑雾和认知障碍的机制，提出了以下假设。首先，虽然SARS-CoV-2病毒不直接感染中枢神经系统，但会发生小胶质细胞活化和线粒体功能异常。其次，全身性炎症穿过血脑屏障，引起中枢神经系统炎症，导致脑细胞变化类似于阿尔茨海默病等神经退行性疾病。第三，病毒感染后的神经炎症导致tau蛋白聚集，导致神经变性。
图2 COVID-19诱发脑雾的神经炎症机制
3.胃肠道症状
COVID-19 急性呼吸道症状消退后，胃肠道症状很常见。中国中部的早期研究显示，8% 的 COVID-19 住院患者出现腹泻，8% 的患者出现恶心，3% 的患者出现腹痛。COVID-19 康复六个月后，10-25% 的患者报告持续性胃肠道症状。报告的具体症状包括（按患病率降序排列）：反流/胃灼热、便秘、腹痛、腹泻和恶心/呕吐。不同地区症状有所差异。最早的武汉调查研究报告显示，腹泻或呕吐是COVID-19感染后最常见的胃肠道症状，而美国的一项报告显示反流是最常见的。症状。
在 COVID-19 患者中，疾病严重程度与血浆炎症标志物和肠道微生物组变化相关。一种类似于感染后肠易激综合征（IBS）的机制假设：与COVID-19相关的肠道微生物组的变化导致血清素能信号传导和5-羟色胺（5-HT）加工的持久改变。这一假设意味着通过调控肠道微生物组，可以预防Long COVID后的胃肠道症状。此外，疫情期间的精神压力也可能与胃肠道症状相关。有研究显示，在COVID-19大流行的前100个月，全球抑郁症和焦虑症的患者增加了18亿多，IBS和其他肠-脑相互作用障碍（以前称为功能性胃肠道疾病）的患病率翻了一番，这与精神健康障碍的增加平行。此外，腹痛等慢性胃肠道症状可进一步引起焦虑，焦虑还会影响肠道运动和感觉功能，可能表现为腹痛和排便习惯改变。因此，心理健康与Long COVID 胃肠道症状息息相关。
图3 Long COVID胃肠道症状机制
二、Long COVID对老年人的影响
老年人（>65岁）比年轻人更容易出现与COVID-19相关的持续症状，尤其需要关注Long COVID。此外，COVID-19 可能会引发或加剧老年人常见的慢性疾病，例如心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病和功能下降。美国的一项回顾性队列研究发现，在65岁以上的成人中COVID-19感染后出现一种或多种新发或持续性临床后遗症的风险增加，包括呼吸衰竭、疲劳、高血压、记忆困难、肾损伤、精神问题、血液高凝和心律失常。意大利的一项研究观察到，许多老年患者在急性SARS-CoV-2感染被根除后，仍有疲劳、嗅觉丧失、睡眠障碍、焦虑、抑郁和认知功能障碍等症状，并且认知功能障碍的程度与患者最初呼吸窘迫的严重程度成正比。在中国一项对≥60岁COVID-19幸存者的队列研究中发现，患者出院后1年认知功能下降的风险增加。对美国65岁以上人群的电子健康记录开展的回顾性研究也表明，COVID-19与感染SARS-CoV-2后6个月被诊断为痴呆的风险增加相关。因此，不应低估COVID-19对老年人心理健康的影响
以色列的一项横断面研究发现，接种至少两剂疫苗与报告的最常见的COVID长期症状显著减少相关。这一效应似乎主要发生在老年人群(60岁以上)，这提示COVID-19疫苗接种可能对老年人的长期COVID-19有保护作用。另一项对美国退伍军人的研究发现，接种疫苗的人在感染后至少30天内长期感染COVID的风险低于未接种疫苗的人。此外，韩国的一项回顾性队列研究表明，全程接种疫苗的人在确诊COVID-19后120日内发生急性心肌梗死或缺血性卒中的可能性显著降低。
目前的临床实践采用了基于症状的方法来治疗Long COVID。通过病史和检查进行全面评估至关重要。全面评估包括全血细胞计数、肾功能检查、C 反应蛋白、肝功能检查、甲状腺功能、血红蛋白 A1c （HbA1c）、维生素 D、镁、B12、叶酸和铁蛋白水平。重症监护国际共识会议建议采用筛查测试来预测和识别身体和精神障碍。根据临床症状提供适当的治疗。对于出现心肺症状的患者，应考虑胸部影像学检查、心电图和肺功能检查。通常为呼吸困难患者和肺康复期间提供氧气补充。皮质类固醇治疗已被证明可以治疗肺炎并改善临床功能。
SARS-CoV-2感染引起的免疫紊乱可能导致异常肥大细胞活化，并进一步启动炎症级联反应，导致过敏性疾病发作。组胺拮抗剂已被用于缓解与Long COVID相关的症状。但是，抗组胺药与病毒改变的ACE2通路的相互作用仍有待阐明。由于抗组胺药大多数为非处方药物，可能导致药物滥用问题，误用抗组胺药将导致循环多巴胺水平异常，并可能与长期痴呆有关。Long COVID 中的线粒体功能障碍与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征中观察到的症状相似，补充辅酶Q10可减少肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征患者的疲劳频率并缓解氧化应激。目前，大剂量辅酶Q10治疗正在Long COVID - 19患者中进行II期临床试验(NCT04960215)。维生素和矿物质等膳食补充剂含有抗炎和抗氧化成分，已成为长期治疗COVID - 19的潜在疗法。一种从人参和刺突刺球菌中提取的植物提取物补充剂有效地缓解了201名Long COVID患者的疲劳状况。两项临床试验(NCT04809974, NCT04604704)正在研究烟酰胺核糖(维生素B3的一种形式)在改善认知功能障碍和慢性疲劳方面的效果。
病毒感染会损害免疫系统，可能增加机会性感染的风险。目前正在探索阿奇霉素、瑞德西韦和法匹拉韦等抗生素和抗病毒化合物对Long COVID的控制效果(NCT04699097、NCT04978259、NCT04448119)。为了对抗COVID-19感染引起的广泛炎症状态，抗体治疗也在研究中，包括英夫利西单抗(Infliximab)、托珠单抗(Tocilizumab)、Siltuximab、Anakinra和Leronlimab(NCT04330638、NCT04330638、NCT04330638、NCT04678830)。同时，有人提出抗抑郁药可通过降低外周炎症标志物来减轻长期的COVID - 19症状，从而恢复免疫功能。选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂和5 -羟色胺受体调节剂Vortioxetine正在一项临床试验中用于治疗Long COVID (NCT05047952)。
参考文献：
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