▎药明康德编译整理（来源：C&EN）
1975年冬，美国旧金山，28岁的Robert A. Swanson先生蜗居在一个破旧公寓里。他本是麻省理工学院（MIT）的高材生，主修化工，从事风险投资，只不过幸运女神并没有垂青于他——真相是，此前他投资的所有项目几乎都失败了！伴随事业受挫而来的是他丢了饭碗，一日三餐基本靠三明治果腹。虽然穷困潦倒，但Swanson对新技术却有着一种天生的敏锐，尤其是对诞生没多久的重组DNA技术，凭借直觉，他十分看好这一技术的市场应用前景。于是，他硬着头皮打电话约见重组DNA技术的发明者之一、加州大学旧金山分校（UCSF）的Herbert W. Boyer博士。尽管有点不耐烦，Boyer博士还是答应给这个年轻人一点时间聊一聊。或许两人都没想到，这次原定在实验室进行的10分钟的简短会晤，很快变成了在酒吧里好几个钟头的促膝长谈。而此次会晤的结果，促成了二人在1976年，每人掏出500美元注册了一家生物技术公司，这家公司的名字是——基因泰克（Genentech）。▲Herbert W. Boyer博士（左）与Robert A. Swanson先生（右）（图片来源：Genentech）
敏锐的市场分析加上精深的专业技能，推动基因泰克在随后的岁月里不断开疆破土，Michael Varney博士的基因泰克生涯正是这一波澜壮阔盛景的见证。Varney博士曾在加州理工学院（Caltech）获得有机化学博士学位，2005年，他履新基因泰克并负责打造一条小分子“业务链”——在很多人眼里，彼时基因泰克不过是一个“抗体车间”。古语有云，“士别三日，即更刮目相待”，如今基因泰克已迈入全球顶尖生物技术公司之列，而Varney博士也成为负责研究与早期开发的执行副总裁，所打理的研发管线既包括传统的小分子药物和抗体药物，也有像抗体偶联药物、反义寡核苷酸、个体化癌症疫苗这类“不那么传统”的药物。▲基因泰克研究与早期开发执行副总裁Michael Varney博士在2019药明康德全球论坛上分享关于研发创新的经验
从《复仇者联盟4》中的方舟反应炉到《流浪地球》中的轨道发动机，从《碟中谍4》中的智能眼镜再到《超能陆战队》中的医疗机器人“大白”，对于科幻电影的导演和编剧们来说，人类是充满创造性想法的灵感源泉，这些超现实的“黑科技”，便是他们关于未来的畅想，其中很多，正在成为现实。对于基因泰克来说，前瞻性是其成功的秘籍之一。如今，Varney博士和他率领下的研究团队对于未来会有怎样的畅想？实际上，在过去的一年里，Varney博士等人反复思考的一个问题便是：从现在看未来，5年后的研发将会呈现怎样一幅景象？在Varney博士看来，结论之一便是：药物的分子模式将会复杂得多。“展望2025，我相信，药物模式（modality）将会更加多样，远非今日可比。”Varney博士这样说道。这是一种必要的进化，因为那些在科学家看来，正确靶向就能够改变疾病进程的“好靶标”将越来越少。Varney博士说：“最糟糕的情况是，某个生物学家花了3年时间找出一个靶标，而药物开发人员却给出了这样的回应，‘嘿，它很不错，但我们找不到任何靶向它的先导化合物。’”基因泰克在“倾尽全力”，（通过拓宽靶向靶标的途径），不让这种情况发生。如何破解这道难题？基因泰克给出了一个关键词——创新。2015年，当Varney博士接过基因泰克研发部门“帅印”之时，他就不断地向团队灌输创新的理念，鼓励他们挑战最艰深的科学问题。Varney博士认为，要创新，企业文化非常重要。在基因泰克，搞研究不需要循规蹈矩，研究人员可以大胆着手做自己感兴趣的事，“想要创新，你必须让研究人员自由地去探索，而非以结果为导向，不断地施压，因为想要把事情弄清楚，时间往往是必需品。”在基因泰克的眼里，破解“好靶标稀缺”危机的钥匙，很有可能就藏在“创新”里。众所周知，人体构造是如此复杂，常常令研究人员一筹莫展，尤其是神经科学领域，因为存在太多的未解之谜，被不少药企视为“禁区”。然而，基因泰克坚持了下来，在他看来，想要“拨开迷雾见晴天”，那些非常规、甚至匪夷所思的想法有时是必须的。Varney博士指出，科技的进步促使研究人员能够从整体意义上考虑神经退行性疾病。例如，科学家们现在认识到——阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）是沿着相似的生物学途径进展。这就为尝试新的干预措施创造了机会。事实上，基因泰克正在研究免疫系统对神经退行性疾病发生的影响，希望能够改变免疫细胞，使它们要么更有帮助，要么停止破坏神经系统。很多人的宝贵记忆，都被阿尔茨海默病剥夺了（图片来源：Pixabay）
还有一个研究重点（也是难点）是血脑屏障。血脑屏障保护着最重要的人体器官免受病原体的侵袭，不幸的是，凡事有利必有弊，这道屏障同时也阻挡了很多小分子药物以及几乎所有的抗体。基因泰克的一个团队如今正埋头研究如何“暗渡陈仓”，让药物能够神不知鬼不觉地穿越这道“生死线”。除了传统药物，基因泰克也在寻找其他对付神经退行性疾病的方法。在自然界，很多生物都有着自己独特的生存技能，比如说海星的“再生术”，海星的触手受损后，都能够自然再生。随着人们对如何操控细胞谱系以及特定细胞类型或细胞群越发得心应手，Varney博士提出了一种大胆设想：能否发明这样一种药物，它不是简单地减缓认知功能的退行速度，而是促使相关组织再生？这种想法看似荒谬，但却散发着诱人的魅力。Varney博士承认，在神经退行性疾病及其他领域开发“再生药物”，是基因泰克的兴趣点之一。20世纪四五十年代，英国数学家、逻辑学家图灵（Alan Mathison Turing）描绘了现今成为人工智能核心的许多概念。此后，人工智能在全球掀起了一波又一波的热潮。令人颇有几分意外的是，尽管Varney博士对药物发现的思索往往给人以天方夜谭之感，但在这个被大众普遍看好的领域，他却显得有几分“保守”。就在不久前，Varney博士惊讶地发现，一名记者在推特（Twitter）上发表了他的评论后，他似乎被卷入了一场小型社交媒体风暴。直到今天，提起这件事时Varney博士仍然耿耿于怀。他略有几分懊恼地表示，实际上，他的评论被误解了——他不是在批评人工智能本身，而是不希望对人工智能进行过度炒作。他关心的是：人工智能现在能做什么，又不能做什么。事实上，利用机器学习来支持药物开发，始终是基因泰克的努力方向，一个代表性例子便是与GNS Healthcare公司合作，利用其AI系统开发癌症治疗药物。在这位研发领头人看来，尽管近期人工智能有望在几个特定领域产生影响，但该技术仍处于成长阶段，其中一个关键问题便是，“你如何开发出这样一种人工智能工具（或其他预测工具），它所做的，不仅仅是告诉你已知的东西？”Varney博士指出，利用人工智能可以找到小分子抑制剂。有经验的药物化学家知道，当他们能够探索各种各样的化学骨架时，他们更可能发现一种能够安全有效地“封锁”靶标的分子。然而，目前人工智能只能筛选出那些能够与靶标活性位点配位的分子，而非那些跳出既往经验的全新分子。换句话说，想要“教育”计算机提供非传统意义上的新结构，仍然任重道远。Varney博士认为，就目前来看，人工智能更有可能提高效率的地方是：对化学家设计的分子进行“审核”。例如，我们已经掌握了大量数据来解释现有的药物是如何在体内分解的，因此，利用这些信息，计算机很快就能预测一种新的小分子在人体内会如何代谢。他还表示，人工智能在分子合成路径上也将会有所建树。从长远来看，人工智能的目标是：打造某种工具，将形形色色的分子归好类；同时建立抗体数据库，将抗体序列与物理性质联系起来。随着计算机技术的不断进步，基因泰克的“药物猎人”将继续运用他们数十年的经验去发现新型药物。“构建分子可能会比以往任何时刻都更有价值。”Varney博士如是说。什么是未来？一位诗人说：“未来就是你在茫茫大海的这一边，心中充满了好奇，飞向海的那一边。”药物发现的未来是什么？或许没有人能给出标准答案。尽管如此，带着未知、不解和对人类健康的美好憧憬，基因泰克和它的同伴们勇敢且执著地飞向海的另一边！参考资料：
[1] Genentech’s R&D chief Michael Varney on the future of drug discovery. Retrieved JULY 30, 2019, from http://cen.acs.org/biological-chemistry/biotechnology/Genentechs-RD-chief-Michael-Varney/97/i31
[2] https://www.gene.com/about-us/leadership/our-founders
[3] GNS Healthcare Announces Collaboration to Power Cancer Drug Development with REFS™ Causal Machine Learning and Simulation AI Platform. Retrieved Jun 19, 2017, from https://www.gnshealthcare.com/gns-healthcare-announces-collaboration-to-power-cancer-drug-development/
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