如何规避新药研发“折戟沉沙”的投入和风险？带你一起了解新科学方法-“MID3”

近年来，新药研发的“长周期”、“高投入”、“高风险”给传统理念下的药物研发模式带来了巨大的挑战，这也促使新药研发及审评人员积极尝试各种新科学方法，来替代在研发阶段“折戟沉沙”的投入和风险。

MID3即模型引导的药物发现和开发方法，其定义为“以整合化合物、机制和疾病水平数据的模型产生的知识和推论为中心，进行预测和外推的定量观点，旨在提高决策制订的质量、效率和成本效益”。其应用覆盖药物发现和开发阶段，涉及从内部决策支持到注册审评和生命周期管理的转变。

下面以MID3的8种应用类型为例，主要应用的方法包括经验药代动力学/药效学（PK/PD）、半机制PK/PD、经验剂量/时间分析、基于模型的荟萃分析（MBMA）和系统药理学建模。

图1：应用类型的范围，横跨发现、开发、监管评估和生命周期管理过程

应用1：靶点选择（增加靶点信心）和机制理解

MID3可以通过开发和应用电子计算机模拟方法整合多个来源的实验数据，帮助确定新靶点以及阐述靶点机制，为早期发现的靶点识别和验证阶段带来价值。在疾病中通过模拟方法可以增加对靶点作用的把握，或增加对靶点调节机制的理解。这种电子计算机模拟方法不仅能够应用于靶点选择和验证阶段，还可以应用于药物开发后期的决策。

应用2：候选药物优化、选择、人用剂量预测

模型引导的方法可以对新分子的PK、预期（PD）和非期望（安全）特性进行定量评估，通过早期预测有效剂量来选择临床候选药物，并能够为新药首次人体研究进行剂量预测，从而提高药物的发现效率并为进行首次人体研究的剂量决策提供明确的指导。

应用3：研究设计优化

目前已在药物发现和开发中证实，通过模型可以对研究设计进行优化。对候选的试验设计进行探索，在考虑关键假设和减少不确定因素的同时选出最适合目的的试验设计。该方法通过确定适当的样本量和在最佳时间点收集相关数据来生成知识，从而提高临床前研究效率、提高早期临床开发效率、增加临床试验成功的概率以及降低临床试验成本。

应用4：预测和表征吸收、分布、代谢和排泄，包括影响PK变异性的内在和外在因素（如清除器官的损伤、DDI、处方变化）

在表征和预测人体吸收、分布、代谢和排泄（ADME）以及理解PK变异性时，可以采用多种建模方法。例如，通过健康受试者和患者的PK和PK/PD比较，外推特殊人群的药物暴露及剂量调整；利用PBPK与IVIVC结合，对前药转化为活性药物进行人类PK预测，从而提高对前药候选药物的决策能力；通过一种速释和三种缓释制剂的数据建立IVIVC，并采用第四种缓释制剂进行验证，能够帮助豁免BE研究；通过MBMA方法进行临床等效性预测。

应用5：表征早期临床效应的风险/获益和预测结果

在化合物开发过程中，表征获益和风险是一个持续的过程。MID3方法能够基于临床前和早期临床数据建模预测临床结果、优化给药策略、评估QT影响以支持早期决策、预测评估临床结果的安全性和/或有效性指标以及提供降低风险的替代开发方法。虽然大多数情况下会到受后续阶段设计的影响，但主要终点或利益风险的整合本身更多的还是通过模型引导。

应用6：剂量和观察时间选择及说明书建议（包括联合使用药物）

MID3具有从测试剂量和剂量方案中进行内推或外推的能力，且无需重新测试更优选择。利用建模的方法可以在药物开发的早期阶段确定剂量策略；在晚期开发阶段更好地评估协变量对剂量方案的影响；为说明书建议提供支持。对于那些难以进行额外的研究或在验证性试验中花费的时间可能会显著延迟重要的新治疗的情况下，MID3的应用更具有重要的意义。

应用7：治疗差异和商业策略的比较/标准

通过MID3方法能够量化对照药和标准治疗来了解新化学分子的潜力及其临床和商业可行性。在临床前药物开发阶段实施PK/PD研究，有助于加速整个研发过程，使早期确定I期和II期研究的适当剂量成为可能；根据早期临床研究帮助预测长期结果，为优化晚期临床开发和支持试验设计提供了良好的基础；此外，基于模型的荟萃分析（MBMA）可以为候选药物的进一步开发提供必要的证据，或者有助于将关键的试验结果与临床实践联系起来。

应用8：患者群体选择和群体桥接（如儿科、老年人和肥胖患者）

MID3方法能够将PK、有效性和安全性桥接到特定人群，并根据基因或表型为从更大人群（如肾脏或肝脏受损、老年人、肥胖、亚组）识别的亚群提供建议。通过儿科PBPK模型可以为儿科患者的临床研究提供给药方案信息；当来自儿科的数据不足以描述剂量反应时，MID3方法能够为监管机构提供足够的证据来批准剂量建议；为肾功能受损患者推荐给药剂量；同样，对于罕见疾病，当收集临床试验数据作为风险/效益的主要证据来源的潜力有限时，MID3便可作为整合所有现有知识来降低项目初始开发风险的唯一方法。