李大叔今年57岁，多年来一直有吸烟的习惯，家里人多次劝阻，希望他能戒掉，可是都失败了，一方面是因为李大叔自己对吸烟的危害性认知不清，另一方面也是因为他已经吸烟成瘾了，不吸烟就产生诸多不适。
既然戒不掉，只能随李大叔去了，可是最近他却出现了咯血、胸痛等表现，家里人担心他的身体，急忙把他送到了医院。经过一系列检查后，发现李大叔可能因为常年吸烟患上了肺腺癌，而且疾病已经进展到了4期，很多治疗手段都没有太好的效果了。
这个结果对于李大叔和他的家人来说，无异于晴天霹雳，他们考虑过李大叔晚年的时候可能会出现一些肺部疾病，但是根本没想过会这么严重、这么快，李大叔一家陷入了绝望之中。
不过医生还没有放弃，他让李大叔进行了基因检测，想要寻找有没有合适的靶向药解决患者的病痛。没想到，竟然发现了NTRK融合基因突变亚型，李大叔的性命或许有救了！
看着高兴的医生，李大叔和家人有些迷惑，NTRK是什么东西，怎么就有救了呢？
NTRK基因最早出现于1982年，Mariano Barbacid教授在进行原癌基因筛选的过程中发现了它的身影。之后，研究人员针对这种基因继续研究，发现NTRK基因并不只有一种，而是有3种，为了更好地区分这些NTRK基因，将它们命名为NTRK1、NTRK2以及NTRK3。
这3种基因负责编码TRKA、TRKB与TRKC蛋白（统称TRK蛋白），TRK蛋白对神经元的增殖、分化等诸多过程都能起到调节作用，是中枢与外周神经系统中非常重要的一部分。不仅如此，NTRK基因及TRK蛋白在很多非神经元的细胞与组织中也广泛存在，如肺、胰腺、单核细胞等。
看到这里大家可能还非常疑惑，NTRK基因是被发现了，但是它和癌症有什么关系呢？
我们发现，NTRK基因融合会使NTRK基因与另一个基因发生融合，此时融合的TRK蛋白会变得异常活跃，这种活跃是持续性的，将造成永久性的信号级联反应，使TRK融合肿瘤不断的生长、扩散。
因此，对于存在NTRK基因融合的癌症患者来说，如果可以抑制NTRK基因融合，就能抑制肿瘤的持续生长。这个发现为很多癌症患者带来的“福音”，由于NTRK基因的分布非常广泛，对多种癌症都能起效，它还获得了“钻石”靶点的称号。
可能有些朋友会感到比较好奇，说NTRK基因能够对多种癌症起效，是“钻石”靶点，它到底能治疗多少种癌症呢？
这就不得不提到另一个真实世界的数据研究了，这个研究发表在期刊《Nature Partner Journals》，选取了将近30万名癌症患者作为试验对象，从中寻找到了889名存在NTRK基因融合的癌症患者，这些患者的癌症种类覆盖了45种癌症类型，几乎囊括了现有的全部实体肿瘤类型。
现在大家应该明白NTRK基因到底有多么重要了吧？
可是光知道NTRK基因的重要性没有用，我们需要研发出合适的药物，才能真正的帮助到癌症患者，经过漫长和艰难的研究后，第一代广谱抗癌药物——拉罗替尼与恩曲替尼出现了。
去年首个NTRK靶向药——拉罗替尼在我国上市，同年恩曲替尼也紧随其后进入我国市场，这两种药物在治疗携带NTRK基因融合的患者上都有着很好得到疗效，但是名字相似、上市时间相近的这两款药物之间到底有什么区别呢？
别看这两种药物貌似非常相似，其实在作用机制上就存在很大的不同。拉罗替尼进入人体后，能够与TRK蛋白结合，使TRK蛋白没有办法活化，诱导肿瘤细胞发生凋亡，起到抑制肿瘤的作用，主要作用在NTRK融合蛋白上。
恩曲替尼则不同，它对于ALK、ROS1、以及NTRK融合蛋白都有一定的竞争抑制作用，通过多个途径阻止肿瘤细胞持续增殖，同时诱导肿瘤细胞向凋亡方向发展，最终导致患者的肿瘤体积逐渐缩小。
从这点上来看，似乎恩曲替尼能够针对的患者群体更多，对于癌症患者更有帮助？还真不是这样，这里面又涉及到了另一个问题——客观缓解率（ORR）。
拉罗替尼在研究阶段表现出了非常好的临床缓解效果，有患者甚至只使用了12周拉罗替尼，肿瘤就已经全部消除！据统计，拉罗替尼在治疗NTRK基因融合的阳性实体瘤患者时，整体的ORR可以达到75%，中位缓解的持续时间能够高达35.2个月。
而恩曲替尼的对于NTRK基因融合阳性患者的整体ORR就没有拉罗替尼那么高了，只有57%，可是在ROS1阳性的患者群体中，恩曲替尼的ORR可以达到78%。
这样看，好像拉罗替尼又要比恩曲替尼更为优秀？可是如果我们再看看这两种药物的用药频率，会发现似乎恩曲替尼更好。
因为恩曲替尼每天只需要服用一次，而拉罗替尼每天要服用两次，要知道，药物的使用频率越高，患者的用药依从性就越差，越有可能会忘记服药，或者对多次服药产生抵触心理，导致药物效果受到影响。所以，服用频率较低的恩曲替尼在这方面是要比拉罗替尼更有优势的。
实际上，我们并不能完全的说恩曲替尼比拉罗替尼好，或者是拉罗替尼比恩曲替尼好，因为这两种药物在不同的领域各有优势和劣势，只能说在选择药物的时候，看看哪种药物更适合患者当前的情况，能给患者带来更大的治疗收益。
当然，我们的科学家并没有满足于这两种广谱抗癌药，他们还在不断的研发。近些日子，第二代广谱抗癌药也传来了好消息，给我们带来新的希望，让我们一起来了解一起吧！
目前，比较受人期待的第二代广谱抗癌药物是瑞波替尼，研究人员给它起了个代号叫TPX-0005，它对于ROS1、ALK、NERK多个靶点都能起效。根据已经公布的数据来看，瑞波替尼在治疗癌症方面有着非常优越的表现，潜力十足。
之所以说瑞波替尼有非常大的潜力，是因为它在TRIDENT-1研究中，对于ROS1阳性的癌症患者的ORR达到了惊人的93%，刷新了之前的药物记录，成为备受期待的广谱抗癌药。
而且，哈佛医学院的一项有关瑞波替尼的临床研究也显示了瑞波替尼对于儿童肿瘤患者也有非常好的效果，4名NTRK抑制剂初治的儿童患者中，有3名患者出现了比较确切的效果，有1名患者的肿瘤已经全部消失，达到了完全缓解的标准。
此外，瑞波替尼还在我国进行了诸多试验，分别作为初治药物、二线药物、后线药物以及靶化耐药药物进行试验，其中作为初治药物的时候，患者的ORR可以达到91%，即便作为靶化耐药药物的时候，患者的ORR也能达到67%。
相比于第一代的广谱抗癌药，瑞波替尼既能在治疗方面有良好的表现，也能解决拉罗替尼与恩曲替尼存在的耐药问题，填补了这部分的空缺，而且还继承了恩曲替尼多靶点的优势，将“广谱性”这个优势发挥的淋漓尽致。相信等到瑞波替尼诞生的时候，会让诸多癌症患者获得“新生”。
除了瑞波替尼之外，一款名叫Taletrectinib的抗癌药物也值得期待，它最早被公布在《clinical cancer research》期刊上，属于ROS1与NTRK双靶点的抑制剂，分子非常小，可以穿透血脑屏障。
也就是说，Taletrectinib在面对脑转移的癌症患者时，也是有很好的效果的。2021年的csco大会上，公布了有关Taletrectinib对于肿瘤脑转移是否有效的研究过程和结果。
研究人员一共选取了6名脑转移患者，经过治疗后，有5名患者的肿瘤出现了明显的缩小，ORR达到了83.3%，另一例患者已经完全控制住了病情，脑转移的控制率达到了100%。从实验结果来看，如果未来Taletrectinib能够上市，脑转移患者将看到生命的“曙光”。
癌症作为一种非常难以治疗的疾病，给我们带来极大的恐惧，很多人都“谈癌色变”，不过，这种恐惧并不能阻止我们向癌症发起挑战，越来越多的抗癌药物为癌症患者打开了“生”的大门，NTRK靶向药物就是我们对癌症发起的“冲锋”。
第一代广谱抗癌药物——拉罗替尼和恩曲替尼能够覆盖45类癌症种类，甚至有患者在使用拉罗替尼后，12周就完全消除了肿瘤。当然，恩曲替尼在针对靶点和用药依从性上也有其优势，不能说谁优于谁，只能说哪种药物更适合患者当前的病情。
此外，第二代广谱抗癌药物也在不断地传来各种好消息，其中瑞波替尼和Taletrectinib是其中的佼佼者，相信在未来也能给癌症患者带来更多的“福音”。
参考文献：
【1】王嘉薇,尚靖.恩曲替尼治疗非小细胞肺癌疗效和安全性的研究进展[J].中国药房,2021,32(18):2294-2299.
【2】刘晶晶,罗详冲,田腊梅.新型分子靶向药物：恩曲替尼[J].中国新药与临床杂志,2020,39(10):590-595.
【3】刘苗,胡春.拉罗替尼[J].中国药物化学杂志,2019,29(05):416.
【4】罗详冲,刘晶晶,李高峰.拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性癌症患者的研究进展[J].中国肿瘤临床,2019,46(11):575-580.
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