作者：TarekEl-Toukhy等人
译者：武玉萍
审校：王慰敏
目前体外人工授精（IVF）成功率仍较低，许多女性患者仍需进行多个周期IVF。有研究显示宫腔镜检查可以提高既往IVF失败患者再次IVF的活产率，但这些研究质量较差且缺乏随机试验研究的支持，近日，来自欧洲的一项随机、多中心、对照研究显示，对于对于既往反复体外人工受精失败的患者使用宫腔检查并不能提高患者再次IVF的活产率。以下是原文：
摘要
研究背景：目前体外人工授精（IVF）成功率仍较低，许多女性患者仍需进行多个周期IVF。有研究显示宫腔镜检查可以提高既往IVF失败患者再次IVF的活产率，但这些研究质量较差且缺乏随机试验研究的支持。因此本研究旨在探讨宫腔镜检查是否可提高既往反复IVF失败患者再次IVF的活产率。
研究方法：我们在英国、比利时、意大利、捷克的8家医院建立多中心、随机对照的研究基地，选取38岁以下、超声检查宫腔形态正常、既往2-4次IVF失败的女性患者。使用独立的网络试验管理系统，将研究对象随机分为门诊进行宫腔镜检查（宫腔镜组）与门诊不进行宫腔镜检查组（对照组）。宫腔镜组不论是否胞浆内注入精子，均在行IVF周期前1个月进行宫腔镜检查。将包括年龄、体质指数、基础促卵泡激素浓度、既往IVF失败次数等相关因素的影响降低至最小化，进行随机、隐蔽分组。研究主要结局指标是两组患者IVF活产率（IVF后妊娠活胎24周以上者）。结果：2010年1月1日至2013年12月31日，共350例患者随机入组宫腔镜组，352例患者入组对照组。宫腔镜组共出生102例（29%）活产新生儿，对照组出生102例（29%）活产新生儿，两组RR比值为1.0，95%可信区间为0.79-1.25，P=0.96。宫腔镜组无不良事件发生。
结论：既往反复IVF失败、超声检查宫腔形态正常的患者，IVF前行宫腔镜检查并不能提高IVF活产率。需要进一步研究的是子宫腔形态异常的患者IVF前行宫腔镜下检查是否为必要的。
背景
体外人工授精（IVF）技术已经广泛应用于临床上妊娠困难的女性患者。2000年，仅美国和欧洲就有超过700000例IVF病例，且逐年稳步上涨。尽管这项技术水平已经得到很大提升，但据统计仅有1/4的成功率，许多的患者仍然不孕且继续进行多次IVF。反复胚胎植入失败是指两次及两次以上IVF周期失败，给患者带来了极大的痛苦，临床上提出了更高的挑战。IVF失败的原因可能是胚胎质量或子宫本身因素所致。为提高反复IVF失败患者的活产率，临床上采取很多措施进行检查，但仅有少数是可以找到原因的。
据报道行IVF的不孕患者中宫腔病变占25%，而反复IVF失败的患者中占50%，这点让我们反思通过纠正宫腔病变可能提高IVF活产率。宫腔镜可以直视宫颈管及宫腔病变且可以针对病变进行操作。因此有学者建议IVF前门诊行宫腔镜检查宫颈管及宫腔形态以此来提高IVF活产率。
有文献报道认为在既往IVF失败患者再次行IVF前在月经周期前行宫腔镜检查可以明显提高IVF活产率，即使宫腔镜未发现任何异常。但是文献中涉及的5个研究中心只有2个中心采取的是随机分组，但这2个中心并无详细描述随机分组、隐蔽分组的方法，也无描述混杂变量的偏倚及调整,也无准确的出生日期，所以数据结果可能有偏倚。因此需要更加严谨科学的试验研究。我们的研究目的是探讨既往2-4次IVF失败患者再次行IVF前一个月门诊宫腔镜检查能否改善IVF结果。
方法
研究方法及对象
本研究是在8个欧洲医院包括英国3家医院、比利时2家医院、意大利2家医院、捷克1家医院开展的一个多中心、随机对照试验。前期报道已经发表。
临床医生和研究者在以上8家医院进行选择患者，2-4次IVF失败患者且自愿正在进行进一步的治疗及IVF者（不论是否行胞浆内注入精子），年龄小于38岁者，经阴道超声检查结果正常者；37岁患者既往IVF时有不少于8个卵母细胞方可入组。既往IVF失败少于2次及大于4次者、2个月前行宫腔镜检查者、经阴道超声检查诊断为粘膜下子宫肌瘤宫腔形态不正常者、未经治疗的输卵管炎、体质量指数大于35kg/m2者均排除。
随机、隐蔽分组
将受试者通过第三方网络软件（MedSciNet）按照随机1:1的比例分为门诊行宫腔镜检查（宫腔镜组）及不行宫腔镜检查组（对照组）。通过网络控制的综合管理方法将组间个体内部不同因素进行平衡，将以下变量因素分组：年龄（≤30岁、31-37岁），体质量指数BMI（＜30、30--35kg/m2），既往IVF失败次数（2、3、4），卵泡刺激素FSH（＜10IU/L、≥10IU/L）。严格校对因素无误后再进行随机分组。
过程
宫腔镜组患者在月经后14天内行门诊宫腔镜检查，下个周期按照标准IVF流程行IVF。对照组患者不行宫腔镜检查，按照标准IVF流程行IVF。
门诊宫腔镜使用的是30°视图直径2.9mm的小镜体以避免损伤。在宫腔镜术前不需要常规的麻醉、抗生素、宫颈准备等。8家研究中心采用相同的标准化流程、数据收集及处理应急事件方案。宫腔镜术中发现的宫腔病变也采用相同的标准治疗方法。宫腔镜术后患者均在恢复室观察直至恢复后方可离开。
IVF周期中每天注射卵泡刺激素（FSH）150-450IU促排卵，，超声检查卵巢有至少2个直径18mm的卵泡时给予注射人绒毛促性腺激素（HCG）5000-10000IU，注射HCG34-38小时后行取卵术。黄体期开始补充孕酮如妊娠则持续补充至妊娠8周。胚胎学家评估胚胎发育及质量，包括受精后种植或者冰冻的优质胚胎。优质胚胎定义为第2天有4个细胞，第3天有7-8个细胞，且为相同的细胞大小，且无或少于10%胞质分裂，受精第5-6天形成囊胚期胚胎，囊胚细胞滋养细胞分化出合体滋养细胞。不同的IVF中心将根据实际情况将1-3个胚胎种植入子宫腔，试验人员记录每组种植容易程度，种植容易定义为没有任何困难直接种植或未使用钢性探针、针钩辅助进行。
种植后16天进行第一次妊娠试验，种植后4周行超声检查明确是否妊娠。研究人员后续随访妊娠者，检查出生证及入院记录来明确活产率。所有参与者均备份有电话信息，且了解标准化急救知识，这样可以24小时上报不良事件，每个试验中心将收集不良事件。
结果
最主要结果即活产率定义为1个周期IVF后妊娠至24周以上存活胚胎的患者数量占所有患者比例。次要结果妊娠率（定义为排卵后16天尿妊娩试验阳性者占所有患者比例）、临床妊娠率（胚胎种植后4周及以上超声检查有胎心者占所有患者比例）、胚胎植入率（胚胎植入后4周及以上超声诊断妊娠者中，实际妊娠数量占种植胚胎数量的比例）、流产（妊娠24周之前的流产）；并且记录宫腔镜组异常发现及相关的不良事件。
结果
2010年1月1日至2013年12月31日，共702例患者入组，进行随机分组，在进行IVF前350例入组宫腔镜组，352例入组对照组（图1）。两组间入组患者的基本数据差异性不大（表1）。宫腔镜组323例（93%）患者接受门诊宫腔镜检查，1例患者强烈要求下行造影术，26例（7%）没有行宫腔镜检查（图1）。323例行宫腔镜患者均完成宫腔可视，仅有1例因视线不充分导致宫腔镜检查未完成。
宫腔镜组85例存在子宫颈或宫腔形态异常（表2），其中34例为宫腔形态异常，15例进行了宫腔镜下手术治疗，包括8例子宫内膜息肉去除术，4例子宫纵隔电切术，2例子宫黏膜下肌瘤切除术，1例T型子宫修复术；未行手术治疗的有子宫畸形15例，单角子宫3例，不完全性子宫纵隔1例。对照组中有4例患者要求行宫腔镜检查（其中1例发现宫腔粘连带）。宫腔镜手术的平均时间为7分钟（5-10分钟），术后平均恢复时间10分钟（6-30分钟）。没有发现宫腔镜相关的手术并发症。640例（92%）行IVF，两组间IVF治疗周期无明显差异（表3）。
宫腔镜组102例（29%）活产，对照组102例（29%）活产，（两组相比相对危险系数RR=1.0，95%可信区间0.79-1.25，P=0.96）；（表4）。两组双胎妊娠均为1/4左右（宫腔镜组25例（25%），对照组28例（28%），P=0.63）。8家医院所有宫腔镜组与对照组的活产率相比差异无统计学意义（I2=0%，P=0.62，图2）。在校正相关因素包括年龄、体表指数、基础FSH值、既往IVF失败次数、参与的试验中心后宫腔镜组与对照组的活产率差异无统计学意义（RR=0.99，95%可信区间0.79-1.24，P=0.95）。
宫腔镜组133例患者成功（38%）妊娠，对照组136例（39%）成功妊娠，两组间妊娠率及临床妊娠率无统计学差异（表4）。宫腔镜组种植率为29%（535例胚胎种植成功155例），对照组种植率为30%（517例胚胎种植成功157例）。（RR=0.91，95%可信区间0.61-1.37）。种植至少1例优质胚胎的宫腔镜组种植成功率为32%（410例胚胎中129例种植成功），对照组种植成功率为31%（423例胚胎中134例种植成功）（RR=1.0，95%可信区间0.65-1.56）。本研究中总流产率为24%（65/269），其中包括宫腔镜组1例异位妊娠，宫腔镜组及对照组各1例妊娠中期胎儿畸形引产。宫腔镜组流产29例（22%），对照组流产33例（24%），两组相比无统计学差异（RR=0.91，95%可信区间0.59-1.40，P=0.65）。
宫腔镜组中宫颈或宫腔形态异常并没有降低后续IVF的活产率，238例宫腔镜检查正常者中66例活产（28%），85例宫腔镜检查异常者中26例活产（30%），两组相比活产率无统计学差异（宫腔镜正常组：相对危险系数RR=0.96，95%可信区间0.74-1.24，P=0.74；宫腔镜异常组相对危险系数RR=1.06，95%可信区间0.74-1.51，P=0.76）。41例宫腔镜下轻度病变患者中14例IVF后活产分娩（33%）（20例子宫畸形8例活产分娩，12例子宫黏膜下肌瘤3例活产分娩，3例子宫内膜无活性1例活产分娩，2例子宫内膜萎缩1例活产分娩）。
我们把既往无宫腔镜手术史的患者单独进行统计分析，发现结果仍然无统计学意义。宫腔镜组193例中65例活产分娩（34%），对照组198例61例活产分娩（31%），（RR=1.09，95%可信区间0.82-1.46，P=0.48）。我们对宫腔镜组及对照组既往IVF次数进行统计分析，既往2次IVF失败史宫腔镜组183例中52例活产分娩（28%），对照组189例中52例活产分娩（27%），两组相比无统计学差异（RR=1.05，95%可信区间0.76-1.46，P=0.75）；既往3-4次IVF失败史同样的结果，宫腔镜组167例中50例活产分娩（30%），对照组163例中51例活产分娩（31%），两组相比无统计学差异（RR=0.96，95%可信区间0.69-1.32，P=0.79）。
宫腔镜组301例中有10例拒绝行宫腔镜检查，对照组290例中有4例要求行宫腔镜检查（图1）。将实际行宫腔镜检查的患者及未行宫腔镜检查患者进行统计分析，宫腔镜组295例中94例活产（32%），对照组296例中97例活产（33%），两组比较差异无统计学意义（RR=0.97，95%可信区间0.77-1.23，P=0.81）。
讨论
通过本次多中心、随机试验，初步得出结论对于超声检查子宫腔正常、既往IVF失败患者再次IVF前行宫腔镜检查并不能改善结局。之前学者认为即使宫腔镜检查没有发现宫腔异常，IVF前行宫腔镜检查可以改善IVF结局，本研究暂不支持该观点。
有研究认为IVF前行宫腔镜检查的价值之一是通过宫腔镜检查发现并治疗未知的宫腔病变。我们的研究中行宫腔镜检查者中26%发现子宫颈或宫腔病变，然而约2/3患者（57/85）宫腔镜检查发现的病变并未治疗，包括目前无法治疗的畸形宫颈、宫颈缩短、单角子宫及临床意义不明确的宫腔形态异常、子宫内膜缺失。考虑到宫腔镜组发现宫腔异常治疗的患者较少，本研究暂不能得出结论宫腔镜下矫正宫腔异常可以改善IVF结局。因此进一步的研究重点是在IVF前应评估宫腔情况，比如通过三维超声，以此了解宫腔异常患者手术的效果；对于模糊的临床诊断达成共识，以便更规范化的治疗。
宫腔镜检查可以改善IVF结局，通过宫腔镜检查对子宫内膜表面形成创伤，从而提高IVF种植成功率。损伤子宫内膜表面并不是门诊宫腔镜检查的常规步骤，不通过宫腔镜也可以达到损伤子宫内膜表面组织。合理的解释可能是该研究宫腔镜组应用的是直径2.9mm镜体，而既往的研究采用的是直径5mm镜体，因此本研究造成子宫内膜表面损伤较小，促进子宫内膜再生作用较小。然而，可能与宫腔镜无相关性，因为有学者认为子宫内膜表面损伤对于子宫内膜修复再生及种植率并无影响。这些观点仍需进一步的研究证实。
胚胎种植困难将影响IVF成功率，宫腔镜可能会通过改善宫颈管阻塞、优化胚胎种植过程来提高IVF成功率。本研究记录了两组患者接受胚胎种植的难易程度，发现两者不存在差异，也就是说IVF前行宫腔镜检查并不能使胚胎种植程序简化。
311例（44%）患者在纳入本试验前2个月行宫腔镜检查，这个数据解释了宫腔镜组发现可治疗的宫腔异常疾病较少的原因。有争议的一点是，对于IVF前既往无宫腔镜检查的患者可能是有益处的，因为宫腔镜检查可以直视发现宫腔异常病变。但是单独计算本研究两组中既往无宫腔镜操作史的患者IVF活产率，两组相比无明显差异。提示我们未来应该进一步研究反复胚胎种植失败中既往宫腔镜操作的意义。
本研究有以下优势。首先，本试验研究对象数量较多，纳入大量患者形成了多中心、随机、隐蔽分组的研究类型，因此解决了以往试验的局限性，消除了两组间选择偏差，同时降低了干扰因素的作用。对于重要的变量比如不孕时间、抽烟史、子宫肌瘤病史、基础窦卵泡数量、既往IVF史，两组间均达到平衡。有人认为将两组患者隐蔽化可减少试验误差，但我们认为不可行，因为门诊宫腔镜检查是无麻醉状态的，患者是可以通过屏幕确认自己是否行宫腔镜检查。此外，本试验为多中心、跨越多国的研究，确保研究结果适用于不同的IVF中心，研究结果具有普遍性及有效性。
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