PT与APTT同时延长、以PT延长更为突出，常见于维生素K依赖性凝血因子缺乏。
华法林使用过量是更为常见的原因，但长期应用头孢菌素也很可能诱发上述异常。
患者为56岁女性，以“无痛性全程肉眼血尿”1天入院。
近1月因“牙龈炎”持续应用“头孢”治疗中。个人史、家族史无特殊。查体：全身皮肤粘膜无瘀点、瘀斑。无齿龈出血。
完善血常规：血小板计数 320 ↑ (100-300 ×10^9/L)
图1. PT与APTT检查结果
血栓弹力图：凝血综合指数（CI）-9.80 ↓（-3-3），凝血因子作用时间（R） 17.20 ↑ （5-10 min），血凝块形成速率 38.60 ↓ （53-72 deg），血凝块形成初始时间（K） 5.80 ↑ （1-3 min）。
案例分析
FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、蛋白C（PC）是丝氨酸蛋白酶，均具有相似的N-末端γ-羧基谷氨酸（Gla）结构域。
Gla结构域是指位于成熟蛋白质N-末端的42个残基区域，其中包含9～12个谷氨酸残基，这些谷氨酸残基通过肝细胞内质网中的特定γ-谷氨酰羧化酶经γ-羧化成Gla残基。
这种γ-羧化酶需要氧气、二氧化碳以及还原性维生素K来完成羧化（图2），因此称作维生素K依赖性凝血因子。
图2. 维生素K依赖性γ羧基化
Epoxide reductase，环氧化物还原酶
Vitamin K epoxide，环氧化维生素K
Vitamin K hydroquinone，维生素K对苯二酚
Carboxylase，羧化酶
头孢菌素主要通过以下两种机制干扰维生素K依赖性凝血因子的合成：
1.具有甲基硫化四氮唑（N-methylthiotetrazole，NMTT）侧链的头孢类抗生素。
如头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑林、头孢孟多、头孢替安、头孢甲肟、头孢地嗪，可作为肝脏维生素K环氧化物还原酶抑制剂，干扰维生素K的循环利用，导致血浆维生素K水平不足，进而导致维生素K依赖凝血因子水平下降；
2.影响肠道细菌合成维生素K2。
图3. 合成维生素K2（MK-n）的主要肠道菌群
FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的半衰期分别为60h、3-6h、18-24h、34-40h。
因此在维生素K依赖凝血因子水平下降时最先出现PT延长，随后出现APTT延长，PT延长更为突出。
缓慢静脉注射维生素K1 1mg，2-6h后PT出现较明显的下降，是维生素K依赖凝血因子缺乏的有力证据。
本例患者先后连续应用头孢呋辛酯（第二代头孢）、头孢克肟（第三代头孢）1月后出现肉眼血尿，查血常规未见明显异常，查凝血四项PT超出线性范围，APTT 96.9 ↑（22-38 S），提示维生素K依赖性凝血因子缺乏可能。
查血栓弹力图R时间明显延长，提示凝血因子缺乏，予冰冻血浆380ml输注、维生素K1 20mg静滴，6h后肉眼血尿消失，复查凝血四项PT、APTT大致正常。
但在PT、APTT恢复正常即停用维生素K1治疗后，再次出现PT、APTT延长，遂再次应用维生素K1，待PT、APTT第2次正常后，停药5天，再复查PT、APTT，此时PT、APTT仍在正常范围。
这也与文献报道停用维生素K1治疗2-3天后，PT与APTT延长“recur”相符。提示肠道菌群的重建可能需要一定时间。
查阅FDA药品说明书及国产药品说明书，头孢呋辛酯、头孢克肟可能并不会显著影响肠道菌群，尽管头孢克肟约10%可分泌到胆汁，但动物实验却认为头孢克肟可诱导肠道菌群紊乱。
此外，对儿童应用头孢呋辛酯的研究表明，头孢呋辛酯可改变肠道菌群多样性及影响肠道菌群代谢能力。
因此，该患者由于头孢菌素长期应用，肠道菌群失调，VitK2合成下降，VitK依赖性凝血因子羧基化减少，导致出血。尽管我们未能直接检测血浆维生素K2浓度以证实上述猜想。
总结
“有炎症，消炎治疗”，部分人群对此深信不疑，是造成部分患者长期应用头孢菌素的主要原因。
除头孢菌素外，哌拉西林等药物也可引起凝血异常。加大对规范使用抗菌药物宣传的广度与深度，也是扭转这一错误的观念的一种有力举措。
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