邓芝画像公元223年（章武三年），刘备于永安病逝。之前，孙权为修补夷陵之战给两国造成的裂缝，曾遣使请和，刘备亦派宋玮、费祎（yī）等到吴回应。但如今刘备逝世，丞相诸葛亮忧虑孙权知道这消息后态度会有所改变，不知如何处理。此时邓芝面见诸葛亮说：“现今主上（刘禅）年幼，在位不久，应该派遣使臣重新与东吴结好。”诸葛亮回答：“我想了很久，不知道任用谁，现在我找到了。”邓芝问是谁，诸葛亮说：“就是使君您了！”于是派邓芝出使吴国。
邓芝到来后，孙权果然感到疑惑，不立即接见邓芝，邓芝便自己上表求见孙权道：“臣这次来也是为了吴国，不只是为了蜀汉。”孙权于是接见他，对邓芝说：“我原本诚心想与蜀汉和亲，但恐怕汉主年幼，国小而大势困顿，如果曹魏乘虚进攻，不能保全自己，所以我感到十分犹疑了。”
邓芝答道：“吴、蜀两国结合拥有四州的地方，大王您是有名于世的英杰，诸葛亮亦是当代特别杰出的人才。蜀有重险可固守，吴有三江可阻隔，结合这两个长处，成为唇齿之邦，进可并力夺取天下，退可鼎足而立，这是自然的常理。大王现在若想委身向魏，魏必定要大王您入朝朝拜，最少也要求太子前往为质子，若不遵从命令，就有理由讨伐，我国必定见有利而顺流进发，如此，江南之地便不再是大王所有了。”孙权沉思甚久才说：“你所言甚是啊！”便与魏断绝关系，与汉连和，派张温前往访问。
张温出使即将返回时，蜀汉再次派邓芝到吴国，孙权对邓芝说：“如果天下太平的时候，两个君主分别统治，不是很快乐吗。”邓芝却对他说：“天无二日，地无二主。如果魏国灭亡之后，大王还未深识天命。那为君之人就各自去光大自己的仁德，为臣之人各自竭尽自己的忠诚，而为将之人则握棰擂鼓，争战才刚刚开始。”孙权大笑说：“您确实很真诚。”孙权在给诸葛亮的信中说：“丁厷言辞铺张浮艳，阴化不能完尽；能和合两国的人，只有邓芝。”
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