【Ref: Pusch S, et al. Acta Neuropathol. 2017 Jan 25. doi: 10.1007/s00401-017-1677-y. [Epub ahead of print]】
70%-80%的弥漫性星形细胞瘤存在IDH1突变型，其中约90%为IDH1-R132H突变型星形细胞瘤。IDH1突变型在胶质瘤的发生发展中起重要的作用；因而IDH1突变型抑制剂在临床上有良好的应用前景。德国海德堡大学神经病理系的Stefan Pusch等在三百万种化合物筛选得一种名为BAY 1436032的化合物，可以有效抑制IDH1 -R132H突变型星形细胞瘤。结果发表在2017年1月的《Acta Neuropathol》在线。
作者采用IDH1突变型和野生型星形细胞瘤细胞系对三百万种化合物进行筛选。初步筛选出377种化合物，而后严格地筛选得命名为BAY 1436032的化合物质，其浓度为15μM时即可明显抑制IDH1-R132H突变型和IDH1-R132C突变型酶活性，该浓度对于IDH1野生型星形细胞瘤几乎无作用；而且作用效果受到α-KG含量的影响（图1）。
图1. a.BAY 1436032化合物的筛选过程及分子结构；b.BAY 1436032对IDH1-R132H、IDH1-R132C突变型及IDH1野生型星形细胞瘤的作用；c.BAY 1436032受α-KG含量的影响。
接着，进一步在HEK 293T细胞中构建各种突变体，包括IDH1-R132H、IDH1-R132C、IDH1-R132G、IDH1-R132S、IDH1-R132L、IDH1-R100Q以及IDH2-R172K、IDH2-R172W 和IDH2-R172M，发现其仅对IDH1-R132位点突变型效果明显（图2a）。体外实验发现，随着浓度递增，BAY 1436032能有效抑制肿瘤细胞活性（图2b），同时诱导胶质瘤干细胞分化，表现为干细胞标记物SOX-2下降，分化标记物GFAP上升，但这种影响独立于浓度变化（图2c-d）。体内实验亦取得类似的效果，GFAP升高程度没有体外实验效果明显，但可以延长荷瘤小鼠的生存时间（图3）。因此，BAY 1436032作为IDH1突变型抑制剂可能成为未来抗胶质瘤的新型化疗药物。
图2. a.BAY 1436032对IDH1-R132位点突变型抑制作用明显；b.细胞活性受浓度变化的影响；c-d.BAY 1436032作用胶质瘤干细胞后干细胞标记物SOX2下降，但与浓度变化关系不大；BAY 1436032作用胶质瘤干细胞分化标记物GFAP上升，但与浓度变化关系不大。
图3. a.MRI显示BAY 1436032抑制IDH1-R132H突变型星形细胞瘤体内生长；b.BAY 1436032明显抑制IDH1-R132H突变型星形细胞瘤内2-HG含量；c-d.不同剂量BAY 1436032对荷瘤小鼠生存时间的影响。
（复旦大学附属华山医院Zhang Hai-bo编译，复旦大学附属华山医院花玮博士审校,《神外资讯》主编、 复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
相关回顾
联系客服
