功能性消化不良为什么用抑酸药治疗，胃酸不是促消化的吗？

这是知乎上的一个问题，也是许多读者问过我的问题。

功能性消化不良，是非常常见的一种消化疾病。

有些人会在餐后出现腹胀等腹部不适——有时甚至吃一点就感觉到饱了；

而另一些人，则可能表现为持续的上腹部疼痛或烧灼感。

针对功能性消化不良，临床上常会建议根除幽门螺杆菌。

而如果幽门螺杆菌是阴性的，那么常规的治疗方法就是抑酸药或促动力药。

用促动力药好理解，许多功能性消化不良的患者确实存在胃排空延迟的状况。

但，为什么要用抑酸药呢？

胃酸难道不是促消化的吗？

一、一个矛盾

我们知道，胃酸对于消化有着非常重要的作用。

在《生理学》的教科书中，就提到了胃酸的五重生理功能：

① 激活胃蛋白酶原，同时为胃蛋白酶提供适宜的酸性环境；

② 使食物中的蛋白质变性，从而有利于蛋白质的水解；

③ 杀灭随食物进入胃内的细菌，从而维持胃和小肠的菌群平衡；

④ 促进促胰液素和缩胆囊素分泌，进而引起胰液、胆汁和小肠液的分泌；

⑤ 促进小肠对铁和钙的吸收。

根据胃酸的重要生理功能，我们可以推测，如果胃酸分泌不足：

-> 胃蛋白酶将无法正常工作

-> 蛋白质将难以得到充分的消化

-> 各种消化液难以有足够的分泌

-> 一些金属矿物质将难以被正常吸收

此外，小肠细菌过度生长的风险也将会增加……

我们不难想到，当胃酸缺乏时，将更容易出现”消化不良”的问题。

而教科书中也这样写道：

如果盐酸分泌过多，将损伤胃和十二指肠黏膜，诱发或加重溃疡病；

若胃酸分泌过少，则可引起腹胀、腹泻等消化不良的症状。

在功能性消化不良的治疗中，常用的是质子泵抑制剂（PPI）这类强效的抑酸药，包括奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。

PPI能够显著抑制胃酸的分泌。

单次的PPI的使用，就能将胃部的PH=2的强酸环境提升至接近中性（PH=6）。[R]

这不禁让人心生疑惑。

吃了抑酸药，胃酸都分泌不够了，那还怎么治疗功能性消化不良呢？

难道不会越治疗越严重吗？

二、确实有疗效，但是…

指南会推荐用抑酸药治疗功能性消化不良，自然是有其根据的。

2017年的一项Cochrane系统综述，评估了PPI对功能性消化不良的作用。[R]

这项研究纳入了25项总共含8453名受试者的研究，并得到了如下的结果：

① PPI比安慰剂更有效，而且在功能性消化不良的治疗中可能比促动力剂更有效。

② 低剂量和标准剂量的PPIs在缓解消化不良上效果相似。

③ PPI比安慰剂更为有效，PPI组中无症状或轻微症状占比31％，而安慰剂组为26％。

④ PPI的作用可能比H2受体抑制剂更为有效。

最后，作者还提到：

尽管这些药物的作用似乎很小，但这些药物的耐受性良好。

效果比安慰剂好，并且至少短期来看没有啥明显的副作用，这似乎就是PPI在功能性消化不良中的应用依据。

但这仍然没能回答我们的困惑。

为什么抑酸药会对功能性消化不良有效？

抑酸药起作用的机理究竟是什么呢？

以往的观点认为，抑酸药之所以有用，是因为许多功能性消化不良的患者会合并胃食管反流。

同时，减少胃酸能够减少十二指肠的酸暴露，相当于减少胃酸对十二指肠的刺激。

但更新的研究发现，PPI能起效果，更重要的原因，也许并不在于抑制胃酸。

这是2021年发布于《胃肠病学》杂志上的一项机制性研究。[R]

研究纳入了28名功能性消化不良的患者和30名健康受试者。

研究人员让他们进行为期4周的抑酸药的治疗（泮托拉唑，每日40mg），并在治疗前后测定他们的十二指肠的生理指标、以及全身性的指标。

研究发现，在初始状态，相比于健康人群，功能性消化不良患者十二指肠中的嗜酸性粒细胞、肥大细胞显著增多，并且肠道的通透性也显著增加。

这和在其他研究中的发现是一致的，即在功能性消化不良患者的十二指肠中，存在有肥大细胞和嗜酸性粒细胞的浸润

——这种隐性的”十二指肠嗜酸性粒细胞增多症”，很可能是功能性消化不良的重要发病机理。

而在进行PPI的治疗后，这些功能性消化不良患者的异常指标得到了改善。

他们十二指肠中的嗜酸性粒细胞和肥大细胞的水平都得到了下降。

与此同时，这些患者的肠道通透性也得到了改善。

并且让人意外的，他们的压力荷尔蒙——皮质醇水平，也得到了降低。

相关性分析发现，伴随着症状缓解的首要因素，是肠道中嗜酸性粒细胞数量的下降。

在这里，PPI起效的关键，似乎并不是抑制胃酸，而是抗炎。

事实上，虽然PPI主要被当做抑酸药物，但它其实具有一定的抗炎作用。

它对于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、内皮细胞和上皮细胞都能起到直接的调控作用。

而这些抗炎作用的机制和抑制胃酸毫无关系。

事实上，在2009年，就有学者指出 [R]：

PPI存在抑制胃酸之外的抗炎效应；

而我们需要强调，即便PPI有效，也不能直接证明疾病就和胃酸相关。

PPI对功能性消化不良的患者有效。

然而，健康人在使用了PPI之后，却出现了相反的效果。

这些健康人黏膜中的嗜酸性粒细胞出现了增加，并且他们的肠道通透性也出现了增加。

简单地说就是，健康人在用了PPI之后，会出现肠道的免疫激活和肠漏。

这并不难理解。

本来好端端的，但一下子把胃酸都给抑制没了，这不出问题，反倒奇怪了。

但这也能从某种程度上说明，即便PPI能暂时地帮助功能性消化不良的患者控制症状，但并无法让他们真正地恢复健康。

在研究中，研究者还招募了一群长期使用抑酸药（中位使用时长为3.2年），但症状却未能得到良好控制的患者。

他们发现，当这些患者停掉PPI后，肠道中的嗜酸性粒细胞反而下降了，症状也反而得到了好转。

所以，这就是抑酸药对功能性消化不良的作用。

短期或能通过抗炎来控制症状，但长期并没有办法将你治好。

三、为什么？

你可能会问，既然PPI可能并不能治好功能性消化不良，那为什么指南都还会推荐这种药物。

翻看指南，你不难找到问题的答案。

比如在2021年出炉的JSGE指南中就明确提到 [R]：

症状得到有效缓解是治疗功能性消化不良的重要目标。

所以，你看到了吧，指南给的治疗目标是”症状的有效缓解”，而并不是把你治好。

在这种逻辑的指导下，什么药物被证明能”缓解症状”，什么药物就会被用上，而很少会去管这种药物是否会有什么长期的不良影响——只要短期安全就行了。

这就像是，你出现了疼痛，那就给你开点止痛药——症状是能够帮你控制，但其实并不处理根源性的问题。

在前面我们提到了胃酸对于消化的重要性。

而长期地应用PPI，已被证明增加多种问题的风险，这包括 [R]：

• 胃肠道营养物质的吸收异常，包括维生素B12和钙、铁、镁等矿物质；

• 胃肠道黏膜的异常增殖

• 骨质疏松

• 感染

• 肠道菌群失调

……

这就是所谓”对症治疗”存在的问题。

那为什么不进行对因治疗呢，比如处理上文中提到的嗜酸性粒细胞、肥大细胞或肠道通透性增加的问题？

这可能是功能性消化不良这一疾病的复杂性所致。

其病因是多样的，明确地分型又是困难的，所以很多时候就很容易被一句”病因上不明确”所概括（即便已经有了许多机制性的研究……）

既然病因不易确定，那么所幸就”对症治疗"。

对于许多慢性疾病，指南给到的方案都大抵如此……

”指南只是治疗的地板，而并非天花板。”

而要真正地治好功能性消化不良，我们必须得去做机制上的探究，并进行针对性地处理。

在上面提到的研究中，我们至少能看到三个可以干预的方向：

① 肠道炎症

功能性消化不良患者的十二指肠中，存在有肥大细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。

这意味着存在有肠道的炎症。

而我们知道，肥大细胞和嗜酸性粒细胞，都是过敏反应中的重要介导细胞。

这提示我们，在功能性消化不良中可能存在有食物过敏和敏感相关的因素。

② 肠道通透性的增加

功能性消化不良患者存在有肠道通透性的增加，即存在”肠漏“。

这也可以解释，为什么”非甾体抗炎药“会增加功能性消化不良患病风险——因为这类药物本身就会引起肠漏。

所以，那些针对肠漏的针对性治疗，也许可以用于功能性消化不良的治疗中。

避免引起肠漏的敏感食物，进行抗炎饮食，调节昼夜节律，补齐修复肠漏的营养（维生素D、维生素A、锌、谷氨酰胺、多酚），这些方案也许对功能性消化不良也是适用的。

③ 脑肠轴的失调

功能性消化不良存在皮质醇水平升高。

这意味着慢性的压力可能在疾病的发生发展中起着重要作用。

但我们需要看到，这种压力不一定是在心理层面的，还可能是在生理层面的。

在上面的研究中，我们就看到了，当患者的炎症水平降低后，他们的皮质醇水平也得到了下降。

所以，在治疗过程中，心理上的舒压和生理上的抗炎也许需要同步进行。

在之后， 我们会对这些问题再展开详细的讨论。

参考文献：

The impact of proton pump inhibitors on the human gastrointestinal microbiome. (2014). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4254461/

Proton pump inhibitors for functional dyspepsia. (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28271513/

Proton Pump Inhibitors Reduce Duodenal Eosinophilia, Mast Cells, and Permeability in Patients With Functional Dyspepsia. (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33346007/

Potential anti-inflammatory effects of proton pump inhibitors: a review and discussion of the clinical implications. (2009). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19714466/

Evidence-based clinical practice guidelines for functional dyspepsia 2021. (2022). https://link.springer.com/article/10.1007/s00535-021-01843-7

Long-term use of proton pump inhibitors as a risk factor for various adverse manifestations. (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32718584/

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