什么造成了肠易激综合征？| IBS的疾病模型

肠易激综合征（IBS）是一种常见的慢性消化疾病。

患者存在长期的腹痛、腹胀、腹泻或便秘的症状，但常规的检查又查不出明显的原因。

结果就是，这种疾病常被冠以”病因不明“的标签，给患者带来深深的困惑。

而即便一些讨论病因的文章，也常常是“开局一张图”，列出一大堆的可能因素，让人不知所措。

在上图中，你可以看到，IBS的可能病因有十几条之多。

但我们要问的是，其中哪些因素只是表象，而哪些因素才是真正的问题所在？

为了回答这些问题，我们需要对每个因素都进行细致地拆解，从而试着更加地接近真相。

1.肠道动力异常：不是根本原因

IBS的患者，肠道动力确实有些异常。

比如，腹泻型的IBS患者（IBS-D）肠道的收缩似乎有些加快，食物通过小肠和大肠的时间也要更短。而便秘型的IBS患者（IBS-C）肠道收缩频次减少，食物通过肠道的时间要更长。

但问题在于，IBS虽然和肠道动力异常有关，但却并不存在标志性的动力失调的特征。

这就有点像是说，广东人喜欢喝茶，但你没法通过一个人是否喜欢喝茶来判断他是不是广东人。

虽然用一些调整肠动力的药物能改善IBS的症状，但肠道动力异常更多的只是“症状”，而不太可能是IBS的根本原因。

2.内脏高敏感性：背后另有答案

IBS患者常常会有内脏高敏感的状况。

所谓内脏高敏感，是说肠道耐受压力的阈值比较低

——同样的刺激，正常人可能没有任何反应，但内脏高敏感者就可能出现腹痛和胃肠不适。

不得不说，内脏高敏感性是一个很好的锅。

你看看你，内脏这么敏感，肯定是神经有问题——都是你脑子的问题。

没错，内脏高敏感性确实和肠道神经系统的紊乱有关。

但我们仍然要多问一句，肠道神经系统为何会出现紊乱？

一个重要的因素是，炎症。

3.慢性炎症：导火索

IBS患者普遍存在低水平的炎症。

在患者的小肠和大肠中，通常都存在淋巴细胞的增多。

这些淋巴细胞会分泌一氧化氮、组胺和蛋白酶，从而刺激肠道神经系统，造成肠道动力和内脏敏感性的异常。

与此同时，在IBS患者空肠、回肠末端和结肠中，都发现有肥大细胞的增加。

而肥大细胞分泌的前列腺素E2，会激活肠道神经（背根神经节），最终导致内脏高敏感性。

你可以看到，上面提到的肠道动力异常和内脏高敏感性，背后都有相同的导火索，即炎症。

那么，一个自然的问题就是，什么导致了IBS的炎症？

4.肠道菌群失调：促炎菌群

IBS患者存在慢性的炎症，一部分原因在于其紊乱的菌群。

从结构上来看，IBS患者的肠道菌群的多样性是偏低的，而厚壁菌门与拟杆菌门的比例又是偏高的。

而从功能上来看，IBS患者的菌群存在明显的促炎效应。

将患者的粪便移植给无菌的小鼠，整个鼠都不好了。

老鼠会出现内脏高敏感性，并且产生情绪失调。

与此同时，老鼠的肝脏也会产生炎症——Kuffer细胞增生、同时炎症因子TNF-α、IFN-γ都会升高。

我们可以看到，IBS的菌群的促炎效应不仅限于肠道，还会影响到身体的其他部位。

而这在一定程度上解释了，为什么患者除了有腹痛、腹胀、腹泻、便秘这样的肠道症状，还会有疲劳、皮疹、背痛等各种各样的肠外症状。

5.小肠细菌过度生长：争议点

在功能医学界，IBS的问题常被归结到小肠细菌过度生长（SIBO）上。

然而，IBS和SIBO到底有多大的关联，这一问题仍然存在争议。

乳果糖氢呼吸试验曾被认为是检测SIBO的可行方法，并且很多IBS患者的氢呼气试验的结果为阳性。

但在目前，许多学者都在怀疑，氢呼气试验是否真的能用于诊断SIBO。

检测SIBO的金标准，是进行空肠穿刺——从中直接取出内容物进行培养。

但2007年瑞典的研究表明，IBS患者和正常人的培养结果没有明显的区别。

许多证据表明，在氢呼气试验的结果中，氢气高，许多时候只是肠道传输速度过快，而并非真的存在SIBO。

由于SIBO和IBS的症状高度重叠，我们有理由相信，一部分IBS患者确实存在SIBO。

但如果要将大部分IBS的症状都归咎于SIBO，目前的证据并不支持。

你也许会问，那利福昔明为何会有效果？难道不是在杀菌吗？

如果真的存在SIBO，利福昔明自然会起效果。

但除了抗生素效应之外，利福昔明还具有调节菌群和肠道动力的作用——可能这些作用，才是利福昔明起效的更主要的原因。

6.感染后：炎症的持续

一部分IBS的患者，发病起于一次急性的感染。

在急性肠胃炎后，普通人的IBS患病率会增加6倍——其中10%的人最终会患上IBS。

这种因感染而导致的IBS被称为感染后肠易激综合征（PI-IBS）。

当人体受到感染后，即使感染被清除了，身体环境也可能发生一些不可逆的变化。

这些变化包括免疫系统的异常、肠道屏障的异常以及肠道菌群的变化。

在PI-IBS患者中，炎症细胞在感染清除后仍未消停，还在不断地释放着各种促炎症的细胞因子（如巨噬细胞分泌白细胞介素-1β），从而引起长期的慢性炎症。

与此同时，这些患者会出现“肠漏”的状况，使得免疫反应更加无法得到停息。

除此之外，在发生急性胃肠炎症后，人们消化道中的有益菌群也会大量地减少，这进一步地促成了IBS的发生。

7.肠道食物过敏：50%以上的患者存在

2019年的一项研究表明，50%以上的IBS患者存在肠道食物过敏。

在接触造成反应的食物后，患者的肠道上皮内淋巴细胞的数量会增加、肠道黏膜会出现破损、血浆中的物质会渗透到肠道中。

简言之，对于IBS的患者，一些食物可能会引起免疫反应——造成机体损伤，并增加肠道炎症。

在引起问题的食物中，最常见的包括：小麦、鸡蛋、牛奶和大豆。

图：IBS患者存在的肠道食物过敏

- Source：doi: 10.1053/j.gastro.2019.03.046.

除了特定的食物外，两类食物成分也容易给IBS的患者带来问题。

一种是组胺，另一类是发漫。

组胺会激活COX2酶，从而促进肥大细胞产生前列腺素E2，最终增加内脏的敏感性。

而发漫类物质，也会增加肠道中的丙酮醛——一种晚期糖基化终末产物，从而刺激肥大细胞，引起内脏高敏感性。

图：发漫造成内脏高敏感的机理

- Source：doi: 10.1053/j.gastro.2019.10.037.

无论是造成肠道过敏的食物，还是组胺和发漫，其在本质上都是与患者的免疫系统发生作用，最终导致炎症的发生。

8.脑肠轴失调：双向影响

IBS患者确实常常伴有焦虑和抑郁等精神失调。

所以在传统上，IBS会被认为是“从脑到肠”的失调。

然而，在罗马IV的诊断标准中，特别强调了肠道问题对大脑的影响。

从脑到肠，和从肠到脑，是两条相反的路径。

如果精神状况出现在无法解释的肠道症状之前，通常意味着是“从脑到肠”——通常是压力引起了消化上的问题。

在另一方面，如果精神症状出现在肠道问题之后，那么通常意味着肠道是最初的发病场所。

基于人群的研究表明，在新发的IBS患者中，两者各占一半。

也就是说，一半的患者是“从脑到肠”，而另一半是“从肠到脑”。

但不管方向如何，他们的症状都极为相似；而在后续的病程中，肠和脑之间会一直交互影响。

IBS患者存在脑肠轴的失调。

这里的关键是，精神失调不是并发症，它和肠道症状一样，属于整体疾病状况的反映。

9.肠道屏障的异常：D比C普遍

一部分IBS的患者存在肠道屏障的异常——通常是肠道通透性的增加。

肠道通透性的增加，常被通俗地表达为“肠漏“。

肠漏的情况在IBS-D患者和PI-IBS中较为普遍；而至于IBS-C，一部分人的结肠通透性似乎是正常的。

在一项试验中发现，大约39%的IBS-D患者的乳果糖/甘露醇测试的结果表明存在“肠漏”。

而在PI-IBS患者中，肠漏的状况似乎更为普遍；在这些患者中，肠漏的状况越糟糕，腹泻的症状也会越严重。

另外，在小麦敏感的患者中，肠道紧密连接的标志——组连蛋白（zonulin）——也存在偏高的情况，这标志着肠漏的存在。

从理论上来说，肠漏容易带来“入侵”。

因为漏洞的存在，肠道中的细菌外毒素、大分子食物颗粒、细菌代谢产物更容易侵入内环境。

当不明物质不断地闯入内环境，人体的免疫系统也会不断地“发动火力”。

这些不停息的免疫反应，则可能引发持续的炎症。

10.胆汁酸代谢异常：循环的不畅通

在IBS-D患者中，大约每4个就有1个存在胆汁酸的代谢异常。

人体的胆汁酸具有轻泻的效应。

当过量的胆盐进入大肠，就容易促使肠上皮细胞过度分泌，从而造成腹泻。

在人体中，胆汁酸本应在回肠中被重吸收。

在重吸收的同时，会激活一种叫纤维母细胞生长因子19（FGF19）的激素。

FGF19经过血液循环进入肝脏，能够抑制胆汁酸的过度生成。

而如果回肠被切除，或者回肠存在炎症，抑或肝肠循环不畅，那么就没有足够的FGF19来抑制胆汁酸的合成。

如此一来，人体就会生产过多的胆汁酸，从而最终引发腹泻。

研究表明，大概有10%的IBS-D的患者存在严重的胆汁酸吸收不良——7天的胆汁酸留存不到5%（正常范围在15%以上）。

11.寄生虫感染：旅行者需留意

关于IBS，一个相对少见，但仍然存在的病因是寄生虫的感染。

其中，最为相关的寄生虫是芽囊原虫。

芽囊原虫是一种唯一能寄生在人体下消化道中的不等鞭毛生物。

在发达国家中，囊芽原虫的感染率常常高于5%，而在发展中国家中，有时可以高至76%。

而许多研究发现，在IBS患者中，芽囊原虫的感染率要高于健康人群。而芽囊原虫感染率越高的地区，IBS的发病率也越高。

图：芽囊原虫在IBS和正常人中的感染率比较

- Source：doi: 10.1186/1756-3305-1-40.

芽囊原虫是否致病，可能与其种类有关。

其中的一些亚种，比如ST7，能够用水解酶攻击宿主的组织来获取营养。

当水解酶降解了宿主肠道中的粘液，炎症和肠漏就更容易发生。

在有症状的人群中，芽囊原虫的感染会造成腹痛、腹泻、便秘、疲劳和皮疹——这与IBS的症状高度重合。

而一些IBS的患者，问题的根源可能就在于这种寄生虫的感染。

图：芽囊原虫感染的症状和IBS症状的比较

- Source：Source：doi: 10.1186/1756-3305-1-40.

这些感染芽囊原虫而出现症状的患者，发病通常是在去偏远国家或地区旅行后。

2007年一项中国的研究表明，在上海，芽囊原虫的携带率约为1.9%，而在云南的勐海县，感染比例达到了32.6%。

如果IBS的发病和既往旅行相关，那么寄生虫的感染会是需要留意的。

木森说

在这篇文章中，我们梳理了IBS的可能病因。

你可能已经发现了，在IBS的病因中，炎症是问题的核心。

肠道动力的异常、内脏高敏感性、胆汁酸的代谢异常，其背后都有炎症在作祟。

而菌群的失调、此前的感染、肠道食物过敏、肠道屏障失调、以及可能存在的寄生虫感染，都是诱发炎症的因素。

至于脑肠轴的失调，在某种程度上，也与炎症有着关联。

至此，我们可以得到一个全新的IBS的疾病模型。

因为炎症是核心，我们目前至少可以做的，就是采取抗炎的饮食和遵循昼夜节律的抗炎生活方式。

与此同时，管理好可能存在的压力，也能避免进一步的脑肠轴失调。

有了这个模型作为基础，接下的事情便是去试着回答一个个的子问题，从而尽可能地构建起完整的IBS的认知框架。

有了结构化的认知，我们离问题的彻底解决也许就能更近一步。

-End-