个性化治疗癌症的时代来临了

　　为个别癌症患者定制的疫苗可以激发他们的免疫系统，精确地消灭肿瘤。这预示着一场期待已久的治疗革命即将到来。

　　当美国人拉什维发现他的黑色素瘤皮肤癌已经扩散到肺部时，他感到很害怕，立即辞去工作，并做好了最坏的打算。这种癌症的生存率只有15%。

　　7年后，他成为世界上第一批接受个性化癌症疫苗的人之一。这种疫苗是专门为他一个人设计的，以便激发他的免疫系统攻击癌细胞。在治疗前，他的肺部已经有三个肿瘤，其中最大的一个甚至从背部凸出来。然而，在接受治疗几个月后，这些肿瘤都奇迹般地消失了。现在，拉什维身上已经100%没有癌细胞。

　　这是几个临床试验的一部分。拉什维是几百名接受个性化疫苗的癌症患者之一。其他参与者也有显著的疗效。随着这些试验的成功，一个个性化治疗癌症的时代来临了。

　　先前抗癌药物的不足

　　我们早就知道，每个人的免疫系统都会天然地试图对抗癌细胞，但遗憾的是，免疫系统往往被癌细胞的诡计所击败。几十年来，人们一直试图增强这种天然的免疫反应。第一个重大突破是在2011年，一种被称为“检查点抑制剂”的药物获得美国食品药品管理局的批准，这种药物可以提高T细胞(免疫系统中一类重要的白细胞)的抗癌活性。多亏了检查点抑制剂，一些本来只能活几个月的癌症患者迄今已经活了10年以上。

　　然而，检查点抑制剂并不是对每个人的癌症都有效：在黑色素瘤的临床试验中，活到5年以上的患者最多只有50%;它们也不是对每种类型的癌症都有效，例如，对大多数肠癌就无效。

　　这就是为什么研究人员一直在寻找其他办法对抗癌症的原因。一种策略是接种疫苗，其目的是增加对抗肿瘤的T细胞数量。如果把T细胞比作一支军队，检查点抑制剂的作用是使每个士兵更强壮，而疫苗的作用则相当于招募更多的士兵。两种策略的组合可能是非常强大的。

　　为什么癌症需要个性化治疗?

　　我们通常认为疫苗是用来预防疾病的，比如预防新冠肺炎，但它们也可以用于治疗疾病。疫苗的概念是帮助免疫系统对抗有害的东西，无论是病毒还是癌细胞。免疫系统通常不是通过识别整个目标物，而是识别目标物上的部分物质(如新冠病毒外壳上的棘突蛋白)，来实现这一目的。

　　不幸的是，先前开发的癌症疫苗都失败了。失败的原因之一是在癌细胞上很难为这些疫苗找到统一的可识别的物质，因为我们知道，癌症是基因突变所致，但突变是随机的，每个患者的突变都不一样，这意味着，每个人的癌细胞看起来都可能不一样。对一个人有效的疫苗不太可能对另一个人有效。

　　大约12年前，人类基因组计划的领导人之一、美国科学家埃里克·兰德想知道，个性化的方法是否最有效。随着基因测序成本的下降，他认为，我们或许可以分析某个患者癌细胞的DNA，并针对其独特的突变，来设计疫苗。

　　个性化癌症疫苗立奇功

　　兰德把这个想法告诉了美国肿瘤学家帕提克·奥托。奥托和他的同事在2014年和2015年之间招募了8名晚期黑色素瘤患者，包括拉什维，以测试个性化的癌症疫苗。他们之所以选择黑色素瘤，是因为这是一种携带有多个基因突变而容易被免疫系统识别的肿瘤。

　　首先，他们从每个患者身上提取癌细胞和正常细胞的样本，并对它们进行基因测序。接下来，他们用计算机对两者进行比较，以便确定癌细胞DNA上的突变。其中一些突变会在癌细胞表面产生某种异常蛋白，使癌细胞看起来与正常细胞不同。

　　然后，该团队为每位患者制造了一种疫苗，疫苗中包含这种异常蛋白。他们的想法是，让患者的免疫系统先接触疫苗中的异常蛋白，以便训练更多的T细胞学会识别它。当这支新的T细胞大军遇到癌细胞上同样的异常蛋白质时，它们就会去攻击癌细胞。

　　拉什维在6个月内接受了7次定制的疫苗注射。除了皮肤上出现一些瘙痒的水泡外，没有其他副作用。因为这些疫苗是为每个病人的癌细胞量身定做的，只促使免疫系统攻击癌细胞，不会攻击其他健康的细胞，所以它们非常安全。

　　在6个月结束时，拉什维开始注射一种叫“派姆单抗”的检查点抑制剂，以提高新招募的T细胞的活性。这就像一记重拳打在肿瘤上。就从那时开始，拉什维眼看着自己身上的肿瘤迅速缩小。

　　很难知道拉什维的迅速康复多少要归功于个性化疫苗，多少要归功于派姆单抗。奥托认为，两者的协同作用可能是关键。在其他7名参与者中，多数人只接受了癌症疫苗而没有接受任何派姆单抗，其中6人仍然活着，并且身上的癌细胞已全部消失。这表明，个性化疫苗可以产生非常强大的免疫反应。

　　此后，美国纽约西奈山医院的科学家用类似的方法治疗恶性胶质瘤。恶性胶质瘤是一种很难治疗的疾病，患者的平均生存期只有15个月。但经他们治疗的12名患者，其中9人在两年后的今天仍然活着，而且除一人外，其他所有人身上已经不见一个癌细胞。

　　个性化疫苗的商业化

　　然而，你可以想象得到，这种个性化治疗是非常昂贵的，单为每一个人量身定制疫苗，就要花费10万美元或更多。如何降低治疗成本，这个任务就落在了疫苗公司肩上。

　　目前，国际上一些大型的疫苗公司已经开始参与这项研究，其中包括德国的生物新技术公司和美国的莫德纳公司，这两家公司因其新冠疫苗而一举成名。

　　这两家公司采取了与前述略有不同的方法。他们不是用癌细胞所含的异常蛋白来制作疫苗，而是用mRNA疫苗，让患者的身体自己来制造异常蛋白。制造一种疫苗只需要4~6周。

　　小型试验的结果非常令人鼓舞。例如，在一项针对10名转移性头颈癌患者的研究中，莫德纳的个性化疫苗与检查点抑制剂结合使用，在平均10个月内就可以阻止肿瘤的恶化。在生物新技术公司的试验中，有8名胰腺癌患者在接受了该公司的个性化疫苗和检查点抑制剂后，已经持续18个月检查不到癌细胞。

　　当然，个性化癌症疫苗目前还仅限于治疗像黑色素瘤这类容易被免疫系统识别的癌症，但对于那些不容易被免疫系统识别的肿瘤，包括许多形式的肠癌、乳腺癌和前列腺癌，疫苗公司也正在加快研究。

　　对于科学家来说，个性化癌症疫苗最终的目标是从一开始就阻止人们患上癌症。例如，如果基因测序可以确定一个人有患某些癌症的风险，就有可能为他定制一种疫苗，防止这些癌症的形成。

　　事实上，我们现在已经能够利用疫苗来预防一些癌症。众所周知，某些癌症是由病毒引起的，所以我们可以制造疫苗来阻止这些病毒感染我们。例如，针对人类乳头瘤病毒的疫苗可以预防宫颈癌，针对乙肝病毒的疫苗可以降低肝癌的风险。用于预防非病毒性癌症的个性化疫苗是下一个前沿领域。

　　增强免疫力抗癌的三种办法

　　有三种主要的方法能使我们的免疫系统更好地抗击癌细胞，它们都有一个共同的目的——提高T细胞的活性，但手段各异。

　　检查点抑制剂  癌细胞通常能通过伪装来逃避被T细胞识别和攻击，而这些药物可以阻止癌细胞进行伪装。

　　CAR-T细胞疗法  从患者的血液中提取T细胞，在实验室对其进行基因改造，使其具有能更好的识别癌细胞的受体，然后将其注射回患者体内。这种办法主要用于治疗白血病。

　　个性化疫苗  这些疫苗为每个患者量身定制，并训练患者的T细胞识别其癌细胞上的独特蛋白，以便它们能够攻击癌细胞。