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光控大脑

神经元的奥秘

在电影《黑衣人》中,威尔·斯密斯处理完外星人出没的现场后会掏出一个电子笔形状的闪光器,让人围观,然后强光一闪,围观者的短时记忆就会被删除,不再记得遭遇外星人的经历。

奇异的闪光器只是科幻电影中的一种道具,那么在现实中,真的存在用光来控制大脑的技术么?

生物学的研究认为,人类的大脑就像由许许多多个电子元件构成的复杂电路,每一个神经细胞都像是一个电子元件,所以又被称为“神经元”。

神经元相互联系,构成了极其复杂的神经网络。神经元不仅可以依靠微电极的电流来直接激活,也可以通过间接的方法加以控制。比如,神经细胞的细胞膜上有许多种蛋白质,有的蛋白质可以控制钠、钾等阳离子在细胞内外的浓度,被称为“离子通道”。“离子通道”通过控制阳离子跨过细胞膜的流量,能够控制神经元电荷的积累,实现神经细胞的“兴奋”或“抑制”。

科学家设想:如果用光可以“打开”或者“关闭”“离子通道”,让细胞外的阳离子流入或流出,实现神经细胞的“兴奋”或“抑制”,那么,小小的光子就可以“四两拨千斤”,控制大脑中的神经细胞。

但如何让神经细胞中的“离子通道”具备光敏感性呢?生物学家想到了利用遗传工程来做到这一点。

 

光遗传学技术的诞生

我们知道,每个细胞都带着一份遗传信息DNA,如果生物学家能修改DNA,把光敏蛋白(即对光照敏感的蛋白质,光照可以使之变形)的基因加进去,那么细胞就会自动制造出光敏蛋白,这样,用光就可以直接控制细胞的活动。

在遗传学中,修改DNA的方法有很多,最传统的办法就是利用病毒。在生命进化过程中,病毒早已发明出DNA“修改术”,可把宿主细胞的DNA切断,插进一段代码,这样宿主细胞就可以为自己服务了。当然,生物学家会事先拆解病毒,把有害的“代码”去掉,添上制造光敏蛋白的“代码”,当病毒感染神经细胞后,就会自动制造光敏蛋白了。

所以,通过遗传工程,将光敏蛋白植入神经细胞,使其作为后者的“离子通道”,然后用光照来激活或者抑制神经细胞,这就是光遗传学的原理了。

2005年,美国斯坦福大学的生物学家首次在实验室中实现了这种原理。他们使用病毒作为载体,将一种天然的海藻蛋白质“ChR2”传染到老鼠的神经细胞中,“ChR2”是可以响应蓝光的“离子通道”。

我们知道,大脑的不同脑区负责不同的功能,所以生物学家将传导蓝光的光纤插入到小鼠的不同脑区,就会开启大脑不同的功能。比如,老鼠在做美梦的时候,打开特定脑区的蓝光,老鼠们会陷入狂暴,开始疯狂地打斗,而灯光一关闭,它们就马上恢复了正常。在实验中,“ChR2”的激活非常迅速,足以在毫秒时间内控制神经细胞的“开”和“关”。

当然,生物学家发明光遗传学技术不只是为了让老鼠们打斗,他们通过这种方法,研究了负责小鼠打斗行为的脑区,为我们理解大脑的运作机理提供了有力证据。

 

改善视力和听力

光遗传学在医学上最直接的应用就是治疗由于视网膜病变引起的视觉退化。美国麻省理工学院的生物学家就成功地将光敏蛋白传染到老鼠体内本来不感光的双极细胞中,这样,当老鼠视网膜中能够感光的光感受器细胞退化后,大脑仍然可以利用双极细胞来看到外面的世界。而世界上首例光遗传学临床应用也是治疗由于视网膜色素变性(一种遗传性视网膜感光细胞退化疾病)引起的视力下降。2016年初,美国一名因视网膜色素变性而失明的妇女前往达拉斯的一家医院,医生将含有光敏感“离子通道”基因的病毒注射到眼内,从而诱导她的视网膜神经节细胞(视网膜的最内层细胞)产生光敏蛋白,进而重新感受到外界的光线。

受此启发,美国艾尔建医疗公司(美国500强企业)也开展了临床实验,研发效率更高的病毒来传递光敏蛋白基因。另外,法国眼科疾病基因疗法公司也计划在2018年开始光遗传学治疗视网膜色素变性的临床试验,因为过度的蓝光会损伤视网膜,他们计划使用改良的光敏通道蛋白来响应红光而不是蓝光。

除了视觉外,还有许多其他疾病可以通过光遗传学技术来治疗。比如,全球有5%的人患有听力障碍,目前,最有效的医治耳聋问题的方法就是人工耳蜗植入,其原理是通过人工耳蜗这种电子装置将声音转换为一定编码形式的电信号,然后通过植入体内的电极来刺激螺旋器,从而恢复部分听力。然而,目前临床上应用的人工耳蜗对声音的分辨率不高,在复杂噪声的环境中的听力会受到影响,最典型的例子就是无法欣赏音乐。

为了改善治疗效果,德国哥廷根大学的生物学家正尝试使用光遗传学技术来代替人工耳蜗,他们正在研究一种将光敏“离子通道”放入耳蜗细胞的方法,先将声音信号转化为光,再将光导入耳蜗,使得耳蜗重新获得对声音的感知。

 

癌症患者的福音

又比如,硅谷的一家初创公司则计划将光遗传学应用于疼痛治疗上。由于疼痛神经末梢位于皮肤表面以下,则治疗时可利用病毒载体,将蓝色光敏的氯离子通道基因并入到患者慢性疼痛的皮肤中。然后患者可以使用灵活的LED贴片来刺激皮肤,使氯化物流入该区域的细胞并降低其疼感。显然,相比于永远关闭传输疼痛的神经,光遗传学的优势在于保持患者的触觉。这种方法在老鼠实验中已经获得成功。

另外,光遗传学还可用于癌症的治疗。众所周知,肿瘤周围有免疫抑制的微环境,会导致免疫治疗效果不佳,背后的机制与细胞内钙离子浓度的降低有关。如何控制细胞内的钙离子浓度?美国罗彻斯特大学的生物学家就想到了光遗传学的方法,即用光来作为引导钙离子的媒介,在特定地方给予光刺激,使钙离子从细胞外流入细胞内,从而激活免疫系统。

于是,他们把这一设想付诸实践,在患有黑色素瘤的老鼠上验证。老鼠的耳朵上长有黑色素瘤,他们在小鼠的长瘤处绑可以放出蓝光的二极管,在小鼠体内输入基因改造过的、可以释放“离子通道”的细胞毒性T淋巴细胞。结果显示,老鼠的肿瘤明显缩小。

尽管光遗传学进展十分迅速,但仍处于发展阶段。在这十年中,光遗传学已经能够让神经回路更易操纵,帮助生物学家明确某些神经细胞对某神经回路的意义,或者有了某些临床应用。在今后,光遗传学还会继续发展,也许有一天,人们身上会装上光纤和LED,那时,控制神经细胞就像开关电脑那样简单。

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