【ADA2016】超越经典，更多获益：二甲双胍最新学术进展速递

编者按

　　2016年6月10~14日，第76届美国糖尿病协会（ADA）科学年会在新奥尔良盛大举办。作为糖尿病领域的全球顶级学术会议，自然少不了经典口服降糖药二甲双胍的身影。其中，会议首日有个专题专为二甲双胍而设，多位国际知名专家分别从不同角度分析了二甲双胍的应用。另外，还有许多最新研究展示。我们在此汇集本届ADA年会上的二甲双胍最新学术信息，为临床医生了解这种老药的更多作用提供平台。

2016重新审视二甲双胍：新视角、新方向

　　二甲双胍与肠道：基于肠道的作用机制  英国伯明翰大学Cliff Bailey教授从二甲双胍的应用史、药理作用、传统作用方式、对胃肠道的作用，到改变肠道菌群进行了全新解读。二甲双胍可减少小肠葡萄糖吸收，增加葡萄糖转化和再循环；同时使肠壁额外产生乳酸，但不产生明显乳酸酸中毒。另外，二甲双胍会增加2型糖尿病（T2DM）患者胆酸水平，其在胃肠道不同部位的作用不同：在空肠增加被动重吸收，在回肠降低主动重吸收，同时还通过钠离子依赖的机制抑制胆酸转运，从而增加GLP-1水平，并可能影响其他肠促胰素。关于二甲双胍能否抑制DPP-4，现有研究结果不一，部分研究证实可轻微抑制，另有研究认为并无影响。对中国、丹麦和瑞典T2DM患者及正常人肠道菌群的分析发现，二甲双胍可改善T2DM患者的肠道菌群，促使其向正常人菌群发展。

图1. 二甲双胍对肠道的作用

　　二甲双胍与心脏：我们知道什么  英国牛津大学糖尿病试验中心Rury R. Holman教授通过回顾UKPDS系列研究亚组分析结果，阐述了二甲双胍与心脏的关系。UKPDS 80研究发现，二甲双胍单独使用可降低糖尿病患者心血管事件。UKPDS 34研究发现，二甲双胍联用磺脲类药物（SUs）组与单用SUs组相比，糖尿病相关死亡和全因死亡均明显增加（RR分别为1.96和1.60）。但Holman教授认为，这一发现可能反常。因为该研究人群较少，两组之间的致死性和非致死性事件无差异，且两药单用均可降低糖尿病相关并发症风险。但要证实这一观点，需要更大规模研究。CAMERA是在有冠心病、无糖尿病的人群中进行的二甲双胍使用研究，并未发现二甲双胍能够改善颈动脉硬化或降低其他心血管病标志物水平。基于以上结果，许多学者寄希望于GLINT能为二甲双胍“正名”。GLINT是英国心血管一级预防研究，纳入12 000例年龄≥40岁、10年内心血管病风险≥20%的糖尿病高危人群，旨在评估二甲双胍对心血管病和癌症的影响，主要终点是首发心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中的复合事件。Holman教授认为，GLINT为我们进一步理解二甲双胍提供更强有力证据。

　　二甲双胍与慢性肾病：临床争议  72岁老年T2DM女性患者，HbA_1c 6.8%，口服二甲双胍1000 mg bid，慢性肾病（CKD）3期，Cr 1.4 mg/dl，eGFR 42 ml/min/1.73 m² ，是否应停用二甲双胍？美国耶鲁大学医学院Kasia J. Lipska博士以一个病例开场，介绍了二甲双胍在CKD患者中应用的最新进展。由于其安全性、有效性和经济成本优势，二甲双胍一直作为糖尿病治疗的一线药物推荐在临床广泛应用。美国FDA之前规定二甲双胍不适用于肾脏疾病和肾功能不全患者。基于临床证据的积累，FDA于2016年4月8日修正了二甲双胍应用标签——可在轻度肾功能损伤和某些中度肾功能损伤患者中安全使用。新标签要求在应用二甲双胍前测定eGFR，当eGFR 30~45 ml/min/1.73 m² 时，不推荐使用二甲双胍起始治疗，在eGFR<30 ml/min/1.73="">² 的患者中不允许使用。采用eGFR作为标尺后，二甲双胍在CKD患者中的应用范围扩大。在新标签下，以上病例中的患者可继续使用二甲双胍，但要减量至500 mg bid，并每3~4个月监测一次肾功能。Lipska博士指出，二甲双胍引起乳酸酸中毒概率极低。她强调，未来仍需重视二甲双胍在CKD患者中的应用，在肾功能极差患者中使用可能有害，需监测乳酸酸中毒。

　　

HbA_1c降幅和早期维持血糖控制预测心血管结局和死亡率

　　丹麦奥胡斯大学医院Reimar W. Thomsen等的研究在2002~2012年丹麦北部起始应用二甲双胍滴定治疗的24 752例T2DM患者队列中观察了早期血糖控制与以后发生心血管并发症或死亡风险的关系（编号：1092-P）。研究者采用医疗记录数据库获取二甲双胍治疗后的前180天内的早期血糖控制情况（HbA_1c：<>_1c从基线至第180天的改变幅度（ΔHbA_1c：-4%、-3%、-2%、-1%、0%、+1%、+≥2%）。对患者随访直至发生急性心肌梗死、卒中、死亡、移民或2012年随访结束。校正混杂因素后，进行Cox回归分析。

　　结果显示，与早期将HbA_1c控制至<>HbA_1c水平越高，复合终点事件风险越大：HbA_1c为6.5%~6.9%、7%~7.4%、7.5%~7.9%、≥8%的校正风险比（HR）分别为1.18（95%CI：1.07~1.30）、1.24（95%CI：1.09~1.40）、1.34（95%CI：1.14~1.57）、1.60（95%CI：1.38~1.85）。根据年龄、性别、心血管病史、随访年数和基线HbA_1c分层，对每个终点事件的分析结果也与上述一致。早期HbA_1c降幅可预测预后：与HbA_1c无变化的对照组（ΔHbA_1c=0）相比，ΔHbA_1c为-4%、-3%、-2%、-1%时的校正HR分别为0.73（95%CI：0.59~0.91）、0.80（95%CI：0.65~0.99）、0.91（95%CI：0.78~1.07）、1.01（95%CI：0.91~1.12）；研究也发现，尽管使用了二甲双胍滴定治疗，但随着HbA_1c水平升高，终点事件风险持续增加：ΔHbA_1c为+1%、+≥2%时的校正HR分别为1.29（95%CI：0.99~1.67）和2.59（95%CI：1.65~4.10）。

　　研究者总结，起始治疗时的HbA_1c降幅较大及早期维持血糖控制与首次使用二甲双胍患者心血管并发症和死亡风险较低有关。

磺脲类药物和二甲双胍单药治疗对心衰发生及复发的疗效比较

　　T2DM和心力衰竭（心衰）都存在胰岛素抵抗状态。能够改善胰岛素敏感性的药物如二甲双胍可预防心衰的发生，而增加内源性高胰岛素血症的药物则可能会增加心衰风险。磺脲类药物（SUs）在所有降糖药物中的使用率达30%，但目前尚无研究严格评估其心衰风险。

　　美国范德比尔特大学Christianne L. Roumie等人采用美国国家退伍军人健康管理、医疗保险和全国死亡索引数据库中的数据开展了一项回顾性研究（编号：1391-P）。研究人群为接受≥2年规律护理并开始使用口服降糖药的年龄>18岁的退伍军人。对开始使用二甲双胍或SUs治疗且血清肌酐<1.5>

　　结果发现，346 843例患者新使用降糖药物治疗。其中，125 745例使用二甲双胍，81 452例使用SUs。对每组69 057例行倾向评分匹配分析。平均年龄67岁，7%有心衰病史，每组29%有心血管疾病；开始治疗时的平均HbA_1c为7.0%（6.3%~7.7%）。二甲双胍组和SUs组分别有7880例和8764例心衰住院或心血管死亡事件（23.2例/1000患者-年vs. 27.1例/1000患者-年），校正风险比为1.20（95%CI：1.16~1.24）。对年龄、种族和心衰病史进行的亚组分析结果与主要结果一致。与二甲双胍相比，使用SUs的患者失代偿性心衰或心血管死亡的发生风险更高。

　　因此，研究者认为这项研究证实了二甲双胍单药治疗优于SUs。

　　

二甲双胍的抗脂肪变性作用是通过增加肝脏瘦素表达来增强瘦素敏感性

　　除了作为降糖药物具有确切疗效外，二甲双胍被越来越多用作肥胖患者的减重药物以及非酒精性脂肪性肝病患者的胰岛素增敏剂。然而，这些作用的潜在机制仍未完全阐明。大量证据表明，二甲双胍作为大脑中瘦素增敏剂可介导减重作用。中国第三军医大学甘立霞教授开展的研究则观察了二甲双胍对小鼠肝脏和肾脏瘦素受体外周表达的影响（编号：1205-P）。

　　C57BL/6小鼠以饲料或高脂饮食（HFD）喂养5个月，然后使用二甲双胍（50 mg/kg或200 mg/kg）治疗15天。治疗结束时分析代谢指标和肝脏基因表达。另外，检测二甲双胍对新诊断T2DM患者和小鼠血浆sOB-R水平的影响，并评估其对肝脏脂肪变性的作用。

　　结果显示，二甲双胍可上调肝脏中瘦素受体（OB-Ra、-Rb、-Rc和-Rd）的表达，但对肾脏中的瘦素受体无影响。无论在饲料喂养小鼠还是HFD小鼠中，这种刺激作用均呈剂量依赖性。但是，长信号异构体OB-Rb的上调需更高剂量二甲双胍。这种作用与可溶性瘦素受体（sOBR）水平增加和肝脏甘油三酯含量及脂源基因表达[包括固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）、脂肪酸合酶（FAS）和羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）]下降平行。

　　这些数据证实了肝脏瘦素受体可作为二甲双胍上调的靶基因，从而增强肝脏中的瘦素敏感性，减轻脂肪变性。因此，这些结果可能为将来开展二甲双胍用于瘦素抵抗相关障碍的临床研究提供了一种新理念。

二甲双胍对超重青少年T1DM患者胰岛素敏感性的影响

　　一项在超重青少年1型糖尿病（T1DM）患者中开展的大规模随机对照试验（RCT）（n=140）表明，二甲双胍治疗≥6个月并未改善HbA_1c，但总体每日胰岛素（TDI）用量有所下降，体重指数（BMI）和体脂百分比下降。美国科罗拉多大学医学院Kristen J. Nadeau等人对这项RCT开展了一项辅助研究（编号：134-LB），采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验观察二甲双胍能否改善超重青少年T1DM患者的胰岛素敏感性（IS）。

　　研究者从7家儿科糖尿病中心入选37例超重青少年，平均年龄15.7岁（12~19岁），平均T1DM病程7年（1~14年），54%女性，78%非西班牙裔白人，平均HbA_1c 8.8%，平均BMI为第97百分位数，平均全天胰岛素用量为1.1 U/kg/d。患者被随机分至二甲双胍组（n=19）（最大剂量2000 mg/d）或安慰剂组（n=18）。于基线和第13周时接受2小时80 mU/m² /min的高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验和DEXA扫描。对从基线到第13周时校正每kg体重葡萄糖后的葡萄糖输注速率（GIR，mg/kg/min）、校正性别和基线值后的线性混合模型中校正每DEXA去脂体重葡萄糖后的GIR（瘦GIR，mg/kg/min）进行组间比较。

　　结果显示，二甲双胍组和安慰剂组基线时钳夹试验的平均稳态葡萄糖浓度分别为99 mg/dl和96 mg/dl，第13周时分别为95 mg/dl和97 mg/dl。二甲双胍组的平均基线GIR和瘦GIR分别为4.8±2.8和8.2±4.0，安慰剂组分别为5.0±2.4和8.5±3.7。第13周时，相比安慰剂组，二甲双胍组的GIR（平均变化：+0.5 vs. -0.6；校正均差：1.1；P=0.04）和瘦GIR（平均变化：+0.7 vs. -1.1；校正均差：1.8；P=0.04）均有显著改善。

　　结论认为，二甲双胍可使超重青少年T1DM患者的IS获得改善。未来将对葡萄糖和甘油稳定同位素数据进行深入分析以确定IS的组织特异性改变。

　　

二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险

　　二甲双胍是T2DM的一线治疗药物。然而，二甲双胍疑似可致乳酸酸中毒（LA），后者是一种危险但罕见的副作用，但其确切风险却不明了。丹麦欧登斯大学医院Abdellatif Aharaz等人对其所在医院覆盖地区生活的T2DM患者开展了一项基于医院的病例研究（编号：194-LB），入选2009年6月1日~2013年10月1日任何因LA（pH<7.35，乳酸≥2>_1c和合并症后，采用多因素logistic回归分析计算优势比（OR）；并进一步校正糖尿病病程（OR2）。

　　结果显示，源队列含10 652例T2DM患者，共随访41 650人-年。平均年龄74岁，51.5%为男性。163例因LA住院，绝对风险超过390/10万人-年（95%CI：330~450/10万人-年）。与未使用二甲双胍者相比，使用二甲双胍者因LA住院的OR为0.69（95%CI：0.44~1.10）。二甲双胍相关LA如下表所示。

表. 二甲双胍相关LA

　　

　　结论指出，在T2DM患者中，因LA紧急住院的绝对风险为390/10万人-年（95%CI：330~450 /10万人-年）。T2DM患者使用二甲双胍并不增加LA风险。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）