老年糖尿病应该成为关注的重点

文章来源：中华糖尿病杂志2020,12(4):196-199

作者：郭立新

单位：北 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院

摘要

我国60岁以上人群糖尿病患病率为20.2%，约为总体成年人的两倍。老年糖尿病患者在病理生理特征、临床特点、血糖管理手段、药物选择等方面均有其特殊之处，是糖尿病处理中较为棘手的特定人群。老年糖尿病分型、合并症、并发症、共存疾病的临床和基础研究及药物研发等都相对缺乏，其血糖控制目标和生活方式干预也面临困惑，亟待开展更多的研究来提供证据。老年糖尿病的控制状况影响着糖尿病的总体结局，关注老年糖尿病，改进老年糖尿病的管控，应该成为今后工作的重点之一。

老年糖尿病是指老年期起病或青壮年起病延续至老年期的糖尿病，其年龄界定目前尚不统一，我国多采用60岁为分界点，而国际上多指65岁以上的糖尿病患者。

糖尿病是一种与增龄相关的疾病，伴随着年龄的增加，其患病率显著上升。我国自2000年正式进入老龄化社会，2019年底国家统计局发布数据显示，我国60岁及以上人口约2.54亿，占总人口的18.1%；其中65岁及以上人口约1.76亿，占比为12.6%。根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）2019年糖尿病地图^[1]，糖尿病患病率在20~24岁人群中为1.4%，而在65~99岁人群中为19.3%。2013年全国范围的调查^[2]显示，我国60岁以上人群糖尿病患病率为20.2%，约为总体成年人的两倍，大约有5 000万的老年糖尿病患者。而60岁以上人群中糖尿病前期的比例更是高达45.8%。因此，关注老年糖尿病患者这特殊群体具有重要的临床意义。

一、老年糖尿病的分型

采用1997年美国糖尿病学会（American diabetes society，ADA）确定的标准，90%以上的老年糖尿病为2型糖尿病。随着1型糖尿病患者管理手段和预后的改善，生存期延长，老年1型糖尿病患者也逐渐成为不容忽视的患者群体^[3]。近年来不断有学者结合患者病理特征及临床特点提出新的糖尿病分型方案。其中，瑞典隆德大学根据诊断时的年龄、体质指数（body mass index，BMI）、谷氨酸脱羧酶抗体、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）、β细胞功能和胰岛素抵抗指数将患者分为以下5型^[4]：严重自身免疫性糖尿病、严重胰岛素缺乏糖尿病、严重胰岛素抵抗糖尿病、轻度肥胖相关糖尿病和轻度年龄相关糖尿病（mild age related diabetes，MARD）。此分型在多项研究中获得一定程度认可^[5,6]。其中MARD的特点为年龄较大、BMI不高、胰岛素抵抗不明显、代谢紊乱程度较轻，在各个队列中均为占比最大的分型，在中国CNDMS队列中占比达到45.1%，提示MARD可能代表了老年糖尿病中较大一部分人群。完善老年糖尿病分型方法有助于制定针对性的治疗目标和策略。

二、复杂、多发的并发症和合并疾病

老年糖尿病患者往往病程较长，合并大血管病变、视网膜病变、肾脏病变和神经病变等慢性并发症的比例更高，常伴发高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等代谢异常，脏器功能减退，共存多种慢性疾病，即使是进入老年期后发生的糖尿病亦是如此。除关注糖尿病常见的并发症和合并症外，下列疾病对老年糖尿病影响很大，但远未得到临床重视。

01

糖尿病性骨质疏松症和骨折 

骨折严重影响老年人的生活质量，具有较高的致残和致死率。糖尿病损害骨质量、增加骨折的风险，其机制可能与糖基化终末产物导致骨胶原异常、胰岛素和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors，IGF-1）通路异常致成骨细胞功能障碍和骨转换水平降低、骨骼微血管病变导致骨骼局部缺氧以及高渗高滤过状态带来的钙质流失等相关^[7]。2型糖尿病患者受影响的主要是骨质量和骨强度，这导致2型糖尿病患者的骨折风险常常被低估^[8]。此外，多种降糖药物也可能影响骨代谢，在骨质疏松和骨折高风险人群中选择降糖药物时应充分考虑对骨骼的影响。针对2型糖尿病患者骨折风险管理的诸多问题，2019年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会、糖尿病学分会、内分泌学分会和中国医师协会内分泌代谢科医师分会共同编写《糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识》^[9]，提出临床上对糖尿病患者的骨折风险评估、骨质疏松防治等问题应给予关注。

02

肌少症 

是与增龄相关的骨骼肌质量与功能下降，合并体能衰退、生存质量降低的临床综合征。增龄所带来的激素水平变化（如生长激素、性激素降低，维生素D受体水平及活性下降），胰岛素抵抗导致胰岛素和IGF-1作用障碍、肌肉蛋白合成减少和降解增加，高糖毒性对肌肉结构和功能的损害以及营养摄入和运动量不足等可能是老年糖尿病患者肌少症风险增加的原因^[10]。我们的研究显示^[11]，随着年龄的增加2型糖尿病患者的肌肉含量和肌力逐渐下降，脂肪含量逐渐增加。60~74岁的2型糖尿病患者中15.1%合并肌肉含量减少，75岁以上的老老年糖尿病患者肌肉含量减少达32.4%。合并肌少症的糖尿病患者，糖代谢异常更加严重，营养状态更差，且更易合并骨质疏松^[12]。关注糖尿病患者肌肉量和肌力的管理，是糖尿病代谢控制的重要一环。

03

老年衰弱综合征 

老年衰弱或衰弱综合征是指随年龄增长，机体退行性改变、生理功能储备下降以及多种慢性疾病引起的机体易损性增加、抗应激能力减退。表现为机体功能缺陷、认知障碍、抑郁、跌倒、营养不良、肌少症等多种症状。衰弱是新近提出的糖尿病的重要合并症之一，老年糖尿病患者发生衰弱的风险较非糖尿病显著增高，导致糖尿病患者活动能力下降、自我血糖监测和管理困难等，显著增加血糖控制的难度，影响疾病转归。早期诊断和干预可以改善此类患者的预后。但由于衰弱的临床表现多样，涉及多个学科，因此临床上对衰弱的评估较为困难。国内外现有的临床评估方法并不一致，评估工具的有效性和预测价值的临床意义也有待积累数据。

三、自我管理能力下降

知识水平限制、认知功能减退、视力和体力下降、活动障碍等原因使老年患者的管理能力降低，用药错误的风险增高。美国国家药物不良反应监测系统2007至2009年数据分析显示，65岁以上的患者由于药物不良反应而导致急诊住院治疗99 628次，其中胰岛素导致入院（13.99%）位列第二，口服降糖药（10.7%）位列第四^[13]。由于老年患者常合并其他疾病，同时服用多种药物，药物相互作用也增加不良反应的风险。一项纳入近9 000例2型糖尿病患者的横断面研究^[14]显示，78%以上的患者同时使用5种或以上的药物，在60岁以上人群中该比例高达85%。老年患者还同时存在漏服、重复用药等问题，用药依从性显著下降。因此，老年糖尿病患者的疾病自我管理教育更显得重要和具有挑战性，在对老年糖尿病患者健康教育时，要充分考虑到老年人听力、视力、认知能力下降的特点，教育对象要扩大到老年患者的家属或陪护人。

四、血糖控制目标的困境

良好的血糖控制可以降低老年糖尿病并发症发生的风险，改善生活质量，但严格的血糖控制带来低血糖风险增高。老年患者合并使用的部分药物也有可能增强降糖药物的效果而引发低血糖。随着年龄增长患者对低血糖的识别和处理能力逐渐下降，更易出现无症状性低血糖，且低血糖尤其是严重低血糖的后果也更加严重。目前尚缺乏证据证实老年糖尿病患者血糖控制在何种水平具有最大的获益/风险比。IDF在2012年发布的老年糖尿病管理指南^[15]是首个针对老年糖尿病人群的国际性指南，根据患者的功能状况、认知能力、精神健康等因素将其分为功能独立类、功能依赖类、临终关怀类。建议降糖目标以HbA_1c值作为参考，功能独立类老年人为7.0%~7.5%，功能依赖类为7.0%~8.0%，对于衰弱的患者更可放宽至8.5%。强调应根据患者病程、并发症和伴发疾病、低血糖风险和自我管理能力选择个体化的治疗目标。高度个体化的控制目标同时意味着诊疗流程的复杂化、可操作性降低，增加了临床医生尤其是基层医生管理的困难。如何进行充分的教育培训，提高对老年糖尿病的认识和管理水平有待进一步探索。

五、如何进行生活方式干预

多项大型研究证实生活方式干预可以降低新发糖尿病风险，减轻体重，改善糖尿病患者的血糖控制，这些获益在老年人中是否同样存在？一项系统性综述对1990至2015年间发表的生活方式干预对糖尿病高风险人群代谢指标及糖尿病发生风险的影响，分层分析显示新发糖尿病风险降低在年龄≥50岁的人群中更为显著[OR=0.65（95%CI：0.48~0.87）]^[16]。芬兰糖尿病预防研究也显示，基于饮食运动的生活方式干预可以降低新发糖尿病风险，并且有助于保护糖耐量受损人群的远期认知功能，这些获益在60岁以上人群中更加显著^[17]，但是对于年龄≥75岁的老老年缺乏研究数据。老年糖尿病患者生活方式干预有其区别于年轻患者的特殊之处，由于常合并口腔及牙齿疾病、食欲减退、嗅觉及味觉改变、胃肠道功能差等，老年患者难以保证均衡饮食，是营养不良的高风险人群，不恰当的干预有可能加剧骨质疏松、肌少症、老年综合征的发生风险。对老年患者进行饮食干预，需要充分评估饮食方案的可操作性、风险和获益，还要考虑经济支持状况。目前还没有足够的证据去帮助制定老年（尤其是老老年）患者热量摄入标准和主要营养物质比例。

国内外多个指南推荐糖尿病患者每周需进行至少150 min中等或中高强度体力活动，联合每周2~3次抗阻运动。2016年ADA发表的立场声明^[18,19]推荐老年糖尿病患者每周进行2~3次柔韧性锻炼和平衡锻炼以增加柔韧性、肌力和平衡性，降低跌倒风险，但此推荐仅为C级，缺乏高级别的研究证据。老年患者常见的合并疾病限制了运动方式的选择，例如合并骨关节病变的患者步行距离受到限制；合并周围神经病变、自主神经病变、脑血管病变者或严重肌少症者易发生跌倒，进行站姿活动时可能需要额外防护。此外，以心率评判体力活动强度的方法在老年人缺乏可操作性。为保证安全性，老年人在运动前更应进行充分的风险评估，确定运动方式和运动量时应该量力而行、循序渐进。

六、体重管理的困境

目前主流指南均建议将2型糖尿病患者BMI控制在正常范围（欧美人群为<25 kg/m²，亚洲人群为<24 kg/m²）。有研究显示，随着BMI降低，老年人群住院死亡率逐步升高^[20]，老年人低体重本身是糖尿病的危险因素之一。一项纳入超过12万人的大型随访研究显示，低体重（BMI<18.5 kg/m²）的老年人新发糖尿病风险较正常体重者增高30%左右^[21]。需要关注的是，相当一部分糖尿病患者进入老年后体重下降。日本福冈糖尿病登记研究显示，4 706例2型糖尿病患者（平均年龄66岁）在随访5.3年间有一半以上体重较峰值体重减轻超过10%^[22]。低体重老年人具有更高的营养不良、肌少症、衰弱和痴呆风险。另外，体重与骨密度也具有相关性，无论是绝经后女性还是老年男性，糖尿病患者BMI和体重均与髋部或椎体的骨密度呈现正相关^[23,24]。这意味着如果通过不恰当的干预手段，尤其是单纯热量限制所带来的体重减轻，反而可能对老年患者的健康有害。单纯以BMI反映代谢健康状态的局限性在老年人中更为显著。老年患者要维持健康体重，需要充足的营养支持配合适当的运动，以同时增加肌肉量、维持合适的体脂比例。

七、药物疗效安全性数据的缺乏

随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）是药物应用于临床疗效和安全性的主要证据来源，但大多数药物的临床研究入组人群多为18~65岁（个别研究<75岁），排除高龄以及患有并发症或合并症的高风险患者，几乎没有针对老年2型糖尿病人群进行的RCT研究。2011年一项研究对世界卫生组织临床试验登记平台上正在进行中的2型糖尿病药物临床试验进行了分析^[25]，在总计440个临床试验中，有289项（65.7%）设置了入组受试者的年龄上限，338项（76.8%）排除了患有各种合并症的患者，另外分别有18项（18.4%）、30项（29.5%）、9项（8.9%）排除了认知障碍、有合并用药以及预期寿命短的患者，只有6项试验（1.4%）是专门设计用于老年糖尿病患者。而真实世界中对老年人用药安全性和有效性的数据未必能及时上报，可供借鉴的资料有限。多种降糖药物说明书坦承其缺乏在老年人群、尤其是75岁以上人群中的研究数据，还有一部分药物的数据来源于研究总体人群中为数不多的老年亚组分析，这意味着老年患者药物暴露量有限，相关结果的统计分析效力弱，证据级别有限。

老年糖尿病是糖尿病的主要人群，也是糖尿病处理中较为棘手的特定人群。鉴于其高患病率和患者绝对人数巨大，老年糖尿病的控制状况影响着糖尿病的总体结局。老年糖尿病患者在病理生理特征、临床特点、血糖管理手段、药物选择等方面均有其特殊之处，但关于老年糖尿病，尤其是老老年糖尿病患者合并症、并发症、共病的流行病学调查、临床和基础研究及药物研发等都相对缺乏，与糖尿病防控的要求相差甚远，亟待开展更多的研究来提供证据。关注老年糖尿病，改进老年糖尿病的管控，应该成为今后工作的重点之一。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志