重症患者的肺-脑交互作用

上海交通大学医学院附属仁济医院 重症医学科 何征宇 翻译

      

严重的急性脑损伤可引起其他脏器功能失调，尤其是肺损伤。尽管神经系统疾病的患者比较年轻且并发症较少，该类患者仍然更易发生ICU获得性脓毒症和呼吸衰竭。外伤性脑损伤以及蛛网膜下腔出血的患者发生ARDS的风险和脓毒症、创伤以及误吸的患者类似。在该类患者ARDS的高危因素（包括缺氧，酸中毒，血管活性药物依赖）中，最显著的独立危险因素是高潮气量通气，这也是患者死亡的独立危险因素。相比传统的机械通气策略，对潜在的器官捐献者使用肺保护性通气策略能获得符合标准的肺脏供体以及成熟（可供移植）的肺，但是无助于获得成熟（可供移植）的心脏，肝脏和肾脏。脑损伤可引起肺血管静水压增高以及毛细血管内皮通透性增加，通过启动生物学机制而直接作用于肺组织，使之更容易发生机械通气相关性肺损伤或使肺组织发生病变，从而易于在其他非机械性因素的刺激下引起更严重的损伤。

另一方面，通过一系列复杂的体液、神经及细胞信号转导通路等网络化的作用过程，肺损伤可以使那些神经系统功能正常的患者更迅速地发生脑损伤。位于肺、气道和呼吸肌的机械性感受器或化学性感受器能通过自主神经系统分别感受到机械性和化学性的刺激。当炎症介质释放进入血液循环，扩散进入脑组织后，可活化中枢神经系统特定的受体并影响各个方面的脑功能，此时炎症介质对肺和脑均会产生影响。通过胆碱能抗炎通路的活化，未受损伤的脑组织能通过迷走神经针对炎性反应的反射机制而对抗过度产生的细胞因子以控制组织损伤（图1）。

最近的研究重点关注了呼吸机相关性肺损伤（VILI）在脑组织的远隔效应。Fries等人通过对引起相同程度低氧血症的两种实验猪动物模型的比较（一种采用肺灌注引起急性肺损伤相关性的低氧血症，另一种采用单纯降低吸入氧浓度引起低氧血症），首次为证实以上途径的存在提供了证据。在肺灌注引起急性肺损伤致低氧血症的模型组中脑损伤更加严重，提示急性肺损伤本身就能引起神经病理学的改变，该过程与低氧血症无关。同时，ARDS可对脑组织产生损害作用，并与颅内高压发生协同作用而引起海马损伤。从理论上讲，对于肺组织过度形变产生的生物化学反应是呼吸机相关性肺损伤（VILI）的重要原因，DosSantos等人由此推测：刺激内源性胆碱能抗炎通路可能可以抑制炎性反应和损伤。在VILI的大鼠模型中，通过迷走神经切断术而抑制神经信号通路能加重肺损伤，促进肺组织细胞的凋亡。而使用拟胆碱能药物刺激神经信号通路却能减轻肺损伤，该过程与机械通气过程中使用潮气量的大小无关。这些发现进一步在人支气管上皮细胞相关的研究中获得证实，使通过电流或者药物刺激迷走神经的传出纤维从而保护或减轻肺组织炎症损伤和细胞凋亡的治疗策略成为可能。

目前尚不了解传入神经通路在引起和/或加重脑损伤方面的作用。在致伤性机械通气以及脂多糖灌注制作的大鼠模型中，Quilez等人测定c-fos蛋白（一种神经元活化的早期标志物）在脑组织中的表达水平而评价神经元的活化情况，以探讨神经系统对肺损伤的潜在作用。与那些小潮气量通气的大鼠相比，那些高潮气量通气大鼠脑组织中央杏仁核、后扣带回皮质以及丘脑的c-fos蛋白表达增加。有意思的是，对于那些在自主呼吸状态下使用机械通气的大鼠，其后扣带回皮质以及丘脑c-fos蛋白表达同样增加。值得注意的是：在脂多糖刺激的大鼠模型中，在同样的小潮气量通气过程中，使用7cmH₂O的中等程度的呼气末正压（PEEP）能减轻肺组织局部以及全身系统性的炎性反应，并提高脑组织c-fos蛋白的表达水平，该部位和高通气量机械通气大鼠的表达部位相同。该过程是否是由肺组织的过度膨胀引起还有待进一步研究。由于这些部位的脑组织在功能上与海马相连，并影响对应激的适应，记忆和情感，因此，通过揭示引起此类脑组织病变的相关机制能帮助我们制定相应的策略以预防重症存活的患者出现认知功能障碍。随后，González-López等人发现通过正压通气能引起不同程度的肺牵张，能在动物实验模型中导致海马部位多巴胺积聚并引起细胞凋亡。通过迷走神经切断术、全身使用氟哌利多或脑室内注射雷氯必利（raclopride，一种2型多巴胺受体阻断剂）能减轻以上反应。有意思的是：研究者比较了机械通气以及非机械通气患者的脑组织样本，发现海马组织的dysbindin-1蛋白表达升高（该蛋白升高可以减轻多巴胺过多引起的不良反应）。这些研究重点揭示了一系列彼此联系（而非相互排斥）的机制，或许能为开发新兴治疗策略提供线索。

最后，接受机械通气的患者在与呼吸机相互作用的过程中，由机械通气产生的焦虑、不适以及呼吸困难等感觉可活化不同区域的脑组织结构，从而引起呼吸肌、肺和脑的持续的交互作用。Akoumianaki等人在ARDS深度镇静的患者中发现由机械通气引起神经系统反应的发生率出现了改变。他们设计了一个新的术语“不良反应触发的呼吸”（reverse-triggered breath）来描述这种神经-机械力学相互作用的形式及其所蕴含的重要临床意义。这种机械通气、呼吸肌以及脑组织间的交互作用可作为一种单纯的肌肉反射而产生，或由支配Hering–Breuer反射的慢适应牵张感受器（slowly adapting stretch receptors），或由快适应感受器以及迷走神经C纤维产生，同时，皮质及皮质下的结构也会对其产生影响。由于这种非同步的作用形式或许很难被诊断，并且可能在所有机械通气模式中出现，因此值得对其进行进一步的研究。

综上所述，肺和脑交互作用所包含的意义远远超过疾病过程中单个脏器的同时受损。即使在没有任何脏器出现明显异常时，交互作用也包含着可以被不同机制所激活的特异性通路（图1）。交互作用能产生近期及远期的效应。理解不同病理状态下器官间的交互作用，对于危重患者的治疗具有深远意义。