NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展.ppt

NSAIDs与COX-2抑制剂 的研究进展,瑞金医院骨科,非甾体抗炎药的重要性,关节炎 未来25年 影响人类健康 医疗消费最高 五大疾病之一,九十年代中期国外上市的NSAID,,产品名称,商品名,类别,上市时间及地点,,右旋酮基布洛芬（dexketoprofen） 美洛昔康 （meloxicam） 澳芬酸钠 （bromfenac） 氯诺昔康 （lcrnoxicam） 呱氨托美丁（amtolmetinguacil 米氟米特 （leflunomide） 塞来昔布 （celecoxib） 罗非昔布 （Rofecoxib） etanercept,Flucam Mobic Duract Xefo Eufans Arava Celebrex Vioxx Enbrel,COX抑制剂 COX-2抑制剂 COX抑制剂 COX抑制剂 COX抑制剂 DHODH抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂 TNF拮抗剂,1996 西班牙 1996 南非 1997 美国 1997 丹麦 1998 意大利 1998美国 1999 美国 1999 墨西哥 1998 美国,2001年新批上市的NSAID,,,产品名称,厂家,类别,上市地点,Eltenac Valdecoxib Parecoxib* MK-663,Pharmacia Pharmacia Merck,,COX抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂 COX-2抑制剂,美国 美国 美国 美国,*Parecoxib是Valdecoxib的前体，注射剂。,国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）,北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、 长沙、杭州、广州等城市医院购药金额 双氯芬酸（扶他林） 扑热息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛,NSAID的历史 Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug,1700年－白柳树皮治疗发热 1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年－Hoffman－乙酰水杨酸 1899年－Dreser－阿司匹林,NSAID 分类,NSAID,,水杨酸类 阿斯匹林,苯胺类 对乙酰氨基酚 泰诺林/百服宁 非那西林,有机酸类,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林）,昔康类 美洛昔康 （莫比可）,丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得,,,,,,,,,,,,,昔布类 万络 西乐保,NSAID的作用及作用机制,镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能,炎症机理,免疫细胞,,趋化因子,病灶,,释放大量炎症介质,,PGS,LTS,炎症发生,花生四烯酸 （AA）,,,,,环氧化酶COX,脂氧酶5- LOX,前列腺素PGS,白三烯 LTS,NSAIDs的作用机制,构成COX-1,TXA2 （血小板）,PGI2 （胃粘膜血管内皮）,PGE2 （肾脏）,有丝分裂原,诱导酶COX-2,PG2,炎症、疼痛、红肿,NSAIDs 抑制,地塞米松 抑制,,,,,,,,,,（副作用）,（治疗作用）,NSAID的药物动力学,多数是弱酸 部分以非离子化的形式被胃粘膜吸 收可能导致胃粘膜屏障的破坏 绝大多数由小肠吸收,NSAID的药物动力学,由肝脏代谢为无活性物质 有些药物为前体药物萘丁美酮 肠肝循环吡罗昔康,NSAID的不良反应,共有的不良反应 胃肠道毒性 肾脏毒性 过敏反应 肝脏毒性,胃肠道毒性,最常见、最严重的不良反应 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常见主诉 恶心 消化不良 上腹部的烧灼感 烧心 所有的NSAID均具有,胃肠道毒性,胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5107,000的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血未应用此治疗的人只有0.6mL 可导致缺铁性贫血,胃肠道毒性,危险性较低的药物萘丁美酮、舒林酸依托度酸 中等危险性双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生 危险性最高吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸,胃肠道毒性,同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡 米索前列醇－前列腺素的类似物竞争抑制,肾功能的改变,皮质的PGI2维持肾脏的血流量 NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用 急速降低肾小球滤过率和肾血流量 导致急性肾功能衰竭的发生 循环血流不足患者尤其危险,肾功能的改变,盐潴留 抑制肾髓质PGE2的合成肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收 继发肾小管滤过率的降低 长期服用NSAID的病人水肿的发生率为35 轻微的高钾血症 继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少,阿司匹林过敏不耐受,哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 约50％阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 约10％的哮喘病人有阿司匹林过敏 症状支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎,传统 NSAID作用机制,,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,,,,,X,,炎症、疼痛,维护肾及 血小板功能,,保护胃、 十二指肠粘膜,,,,抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性,NSAID,{,非甾体抗炎药研究进展,选择性COX-2抑制剂 选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂 COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究 一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药 趋化因子受体拮抗剂,研究点 1阻断AA的代谢 抑制环氧化酶COX 抑制脂氧酶5-LOX 同时抑制环氧化酶和脂氧酶 研究点 2阻断趋化因子,环氧化酶-2 COX-2抑制剂 新一代NSAID,,环氧化酶-2 COX-2 的研究历史,白介素IL-1能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性 Masferrer et al, 1990,COX假说雏形,存在受细胞因子和糖皮质激素 调节的诱导性COX,环氧化酶-2 COX-2 的研究历史,1990 , Needleman假说COX 存在两种异构体 基础性环氧化酶 COX-1；维持正常生理功能 诱导性环氧化酶 COX-2；引起炎症,环氧化酶-2 COX-2 的研究历史,Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出诱导型COXCOX-2, 表现为 60 与羊的 COX COX-1相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节-,环氧化酶-2 COX-2 的研究历史,Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构,2019/5/27,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,,亲水的 “侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,,,523 位有结构 较大的异亮氨酸 isoleucine 将 亲水的“侧袋” “封闭”,,523 位 有结构 较小的 缬氨酸 valine 让亲水的 “侧袋” 可以 形成,,在 120 位置的 精氨酸 Arginine,,C-端 活性 片断,,,在 120 位置的 精氨酸 Arginine,,,,,,疏水“通道”,C-端 活性 片断,,COX-1 和 COX-2 的结构,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,,,,传统NSAIDs无选择性原因 末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸结合,2019/5/27,,,COX-1,N-端,,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,,C-端 活 性 片 断,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NSAID 氟比洛芬 flurbiprofen 的苯基与疏水 “通道”结合,,,COX-2,N-端,,,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,,C-端 活 性 片 断,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NSAID 氟比洛芬 flurbiprofen 的苯基与疏水 “通道”结合,,,,,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,花生四烯酸,花生四烯酸,COX-1 基本的,COX-2 诱导的,胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,,,,,,NSAIDs 非甾体抗炎药,,前列腺素,,前列腺素,,COX-2抑制剂的目标,糖皮质激素 封闭mRNA的表达,,,COX-2 特异性抑制剂,X,环氧化酶-2 COX-2 的研究历史,Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆塞来昔布,Penning et al, J.Med.Chem. 401347, 1997,能够与 COX-2 亲水“侧袋”接合 的磺胺侧链,能够和疏水“通道” 接合的甲苯基,没有可以和 COX-1 120 位精氨酸结合的 羧基末端,塞来昔布 Celecoxib 一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”,2019/5/27,,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合,,,,,花生四烯酸,,在120位置的 精氨酸Arginine,磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,,,,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,,C-端 活 性 片 断,,花生四烯酸,,前列腺素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,,,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;121063-73 Lipsky et al. J Rheum 1998;252298-2303,特异性 COX-2 抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 胃肠、血小板,低 度 COX-2 选 择 性,COX-1,,高度COX-2选择性,体外及体内试验,,,消 炎 痛 0.1 1 0.1 0.2 萘 普 生 32 235 0.1 1.3 布 洛 芬 38 117 0.2 2.5 阿 司 匹 林 145 180 3.7 30 双 氯 芬 酸 0.03 0.01 0.3 0.8 依 托 度 酸 100 54 0.2 5.1 萘 丁美 酮 6-NMA 82 1000 14 22 炎 痛 喜 康 679 662 0.1 0.9 吡 罗 昔 康 1300 1700 0.7 1 塞 来 昔 布 15 0.04 200 0.2 * 胃粘膜前列腺素 汔囊前列腺素 Maziasz et al 1997,体外 IC50 M,COX-1,COX-2,体内ED50mg/kg,COX-1*,COX-2,,,NSAID非特异性抑制环氧化酶 试管和动物体内试验,体外试验的价值,筛选对COX-1/COX-2抑制的 选择性,COX-2 抑制,临床观察结果,,无选择性,倾向性/选择性,为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高,,特异性,胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量,,体内试验结果提示什么,COX-2 抑制剂的分类 第一届国际 COX-2 研讨会,无选择性 COX-2 抑制剂 IC50 COX-1 /COX-2 100 倍 COX-2 选择性 最高剂量也不明显抑制COX-1,选择性COX-2抑制剂活性,附表 选择性COX-2抑制剂的活性及其选择性（mol/L）,药物,Indomethacin[13] Celecoxib[14] L-745337[15] Nimesulide[16] Meloxicam[13] JTE-522[9] SC-57666[17] CGP-28038[16],IC50 COX-1 0.0019 15 93 100 0.058 100 100 18,IC50 COX-2 0.064 0.040 0.26 3.8 0.019 0.085 0.026 0.02,IC50/ IC50 COX-1 /COX-2 0.035 400 300 20 3 1000 1000,再认识COX-2抑制剂,,新药的评价原则,疗效性 安全性 可控性 经济性,现时COX-2抑制剂的疑问,疗效 安全性,COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对COX-2活性显著增强。 COX-2抑制剂的药效无论理论和实践都无提高。,疗效无明显增强 ,Seibert 大鼠足趾肿胀试验. 高选择性COX-2抑制剂SC58125 结果仅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需剂量 100倍时，才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和 疼痛。 Seibert, Proc Natl.Acad Sci USA,1993,9112013-12017,Wallance 多种选择性COX-2抑制剂 NS-398, Nimesulide, Dup697, Etodolac 结果仅在达到抑制COX-1的剂量时 才显著地抑制炎症。 Wallace,Gastroenterology,1998,115101-109,选择性COX-2抑制剂真的安全 而无毒副作用吗,,Reuter 等, 1996 选择性COX-2抑制剂L745337 不抑制COX-1剂量 一周 大鼠结肠炎模型 结肠溃疡恶化、穿孔，100死亡 结论 维护肠道粘膜完整性的PG并非仅来自COX-1， 挑战COX-2抑制剂假说的基本假设。 * Retuer etal.J.Clin Invest,1996,982076--2085,,,Fries, et al 选择性药效试验 COX-1、COX-2抑制剂 胃肠道损伤伴炎症的动物 结论炎性动物对所有非甾体类抗炎药的胃肠道 损伤效应的敏感性都增加, 包括COX-2选 择性抑制剂. * Fries J Rheumacol,Suppl.20,12-19 Armstrong.etal Gat,28527-532 Evans.etal.Gut,1997,40619-622,,McCafferty, Wallance et al 大多数服用标准量的非甾体抗炎药的患者不会发展到临床意义上的胃肠道损伤程度；相反，副作用往往发生在对选择性COX-2抑制剂更敏感的胃肠道损伤的患者。 McCafferty etal.Gastroenterology,1995,1091173-1180 Wallace etal.Gastroenterology,1990,102 18-27,2000年由Merck资助的一个大型研究表明,心脏病发作 Vioxx 萘普生 4 1 高血压发生率 Vioxx 8.2 Celecoxib 4.5 * FDA summary bosis for approvol from the NDA for celecoxib FDA summary bosis for approvol from the NDA for vioxx 医药经济报2001年6月8日第7版,COX-2在炎症部位的功能,Mizuno发现 胃溃疡大鼠的胃内 COX-2 mRNA增加 粘膜保护性PG合成增加 Jaszewski NS398 粘膜保护性PG合成减少 显著抑制溃疡愈合,Gretzer 炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍生的。 Nakatsagi 在重度溃疡鼠模型中证明COX-2有助于粘膜防御功能。 Gretzer, Am J Physil,1998,May274,G955-964 Nakatsagi,prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty Acids.1996,55395-402,提示 粘膜PG不仅来源于COX-1，也可源于COX-2。 溃疡状况下，COX-2对促进胃溃疡的愈合起重要作用，是“适应性防御”的关键，有重要的功能意义。 炎症部位相当比例PG 由COX-1衍化。,改变药物剂型 焕发传统NSAID青春,新型释药系统,减少毒副作用 提高药物疗效和靶向性 提高药物的生物利用度 避免“首过效应” 提高患者顺从性 减少治疗的总费用,扶他林酸缓释片成分,主药双氯芬酸钠 辅料鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙醇、吐 温20、二氧化碳、蔗糖、滑石粉、钛石粉、 硬脂酸镁 骨架材料鲸蜡醇聚乙醇羟丙基甲基纤维素 包衣材料羟丙基甲基纤维素,扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图 （生物利用度结果比较图）,扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图,结 论,抗炎药研究与开发上当今新药研究的热点之一， 基于机理开发新药推动了新药物的发现。 新药的疗效取决于临床验证的结果。 改善确有疗效的药物性能是开发新药的好途径， 扶他林缓释片就是一个好范例。 药品的应用应该综合平衡疗效、安全、可控和经济等方面的要素。,,THANK YOU,