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信号肽与新生肽链的运输和加工(一)

蛋白有不同的定位,如胞浆蛋白、分泌蛋白、膜蛋白、核蛋白及各种细胞器蛋白。这种定位通常由各种标签引导其运输与加工。最常见的标签就是信号肽,此外还有线粒体定向肽、过氧化物酶体靶向序列、核定位信号等。

信号肽(signal peptide)也叫信号序列(signal sequence),是膜蛋白、分泌蛋白和溶酶体蛋白的定位标签,通常位于蛋白质的氨基端,由13-26个残基组成。信号肽没有保守的氨基酸序列,但是具有保守的结构特征。

信号肽结构与光交联检测。J Mol Biol. 2015 Mar 27; 427(6 0 0): 1191–1201.

信号肽一般分为n,h和c三个区域。N端的n区大约有1-5个残基,包括一个或几个碱性氨基酸,通常带有正电荷;中间的疏水核心(h区)大约含有7-15个疏水性残基;羧基末端区(c区)有5-6个残基,极性较强,并包含信号肽切割位点。

就像激素需要受体一样,信号标签也需要相应的识别机制。信号肽的识别需要一种核糖核蛋白复合物,称为信号识别颗粒(signal recognition particle,SRP)。

真核生物的SRP由六个蛋白质和一个称为7SL RNA的RNA组成,六个蛋白质按照分子量命名为SRP9、14、19、54、68和72。人类编码7SL RNA的基因有三个:RN7SL1、RN7SL2和RN7SL3。

SRP介导新生肽链进入内质网。Int J Mol Sci. 2020 Apr; 21(7): 2538.

当SRP与新出现的信号肽结合时,它会诱导翻译延伸暂停,并引导翻译复合体与内质网(ER)上的SRP受体结合。SRP受体(SR)是由α-亚基(SR-α,由SRPRA基因编码)和β-亚基(SR-β,由SRPRB基因编码)组成的异二聚体复合物。

SRP和SR属于一类受GAD(GTP依赖的二聚化)调节的新型GTPases。与在“打开”和“关闭”状态之间切换的Ras型GTPases不同,此类GTPases在各个状态之间不会发生突然的构象切换,而是通过一系列离散的构象变化参与复杂的多步骤过程。下图中D和T分别代表GDP和GTP。

SRP和SR的构象变化。Traffic. 2011 May; 12(5): 535–542.

SR连接着易位通道(也称为translocon,转运体),新生肽链通过该通道进入ER内腔。易位通道是由多个蛋白亚基组成的复合体,关键通道由异三聚体Sec61复合物构成。

通过ER膜后,信号肽被信号肽酶(signal peptides)切除。人ER的信号肽酶是一种多蛋白复合物,称为信号肽酶复合物(SPC)。SPC由SPCS1、SPCS2、SPCS3、SEC11A和SEC11C等5个亚基组成,其中SEC11A是催化亚基。

切除信号肽后,翻译继续进行,同时进行折叠和修饰。所以信号肽介导的是一种与翻译过程相伴随的靶向运输,称为共翻译蛋白靶向(co-translational protein targeting)。

原核生物也有SRP,它将新生肽链传递到质膜上的通道(SecYEG复合物)。大肠杆菌的SRP由一个蛋白(SRP Fifty-four homolog,Ffh)和一个4.5 S RNA构成。其SRP受体为FtsY。古细菌的SRP含有7S RNA和两种蛋白(SRP54和SRP19的同源物)。

大肠杆菌SRP与蛋白质共翻译转运。Curr Opin Chem Biol. 2015 Dec; 29: 79–86.

参考文献:

1. Margaret M. Elvekrog, et al. Dynamics of co-translational protein targeting. Curr Opin Chem Biol. 2015 Dec; 29: 79–86.

2. IngMarie Nilsson, et al. The code for directing proteins for translocation across ER membrane: SRP cotranslationally recognizes specific features of a signal sequence. J Mol Biol. 2015 Mar 27; 427(6 0 0): 1191–1201.

3. Andrey L. Karamyshev, et al. Translational Control of Secretory Proteins in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2020 Apr; 21(7): 2538.

4. Ishu Saraogi, et al. Molecular Mechanism of Co-translational Protein Targeting by the Signal Recognition Particle. Traffic. 2011 May; 12(5): 535–542.

5. Joen Luirink, et al. SRP-mediated Protein Targeting: Structure and Function Revisited. Biochim Biophys Acta. 2004 Nov 11;1694(1-3):17-35.

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