甲状腺癌是最常见的颈部肿瘤，且近年来检出率不断升高[1]。幸运的是，甲状腺癌总体预后较好，经治疗后总体复发率不足5%，5年生存率在90%以上[2]。
为了减少肿瘤复发的风险，在甲状腺切除术后，通常还会使用放射性核素（碘-131）来破坏残留甲状腺组织及清除可能残余的甲状腺癌细胞，但这种放射性治疗会对患者生活造成一定影响（如生育等）及存在一定毒副作用（如腮腺损伤）[3]。
目前，对单灶性微小癌（直径≤10 mm）的患者无需使用放射性碘治疗已达成共识，但在其他低风险甲状腺癌患者中是否需要使用放射性碘治疗仍存在争议[4]。
近日，来自巴黎萨克雷大学的Sophie. Leboulleux教授团队于《新英格兰医学杂志》发表了一项大规模随机对照临床试验（ESTIMABL2，NCT01837745）的结果[5]，证明了对于其他低风险甲状腺癌患者，在治疗3年后，未接受碘放射治疗的患者预后不差于接受碘放射治疗（1.1 GBq）的患者。
这一多中心临床试验的结果将进一步优化甲状腺癌术后放射性碘治疗的适应症选择，若其与另一项相似的多中心临床试验[6]（已完成，正进行数据分析）结果相一致的话，便将很可能改变指南，使众多低风险甲状腺癌患者免于放射性治疗之苦。
论文首页截图
这个名为ESTIMABL2的临床研究的纳入标准为：成年患者，经病理证实为分化型甲状腺癌（乳头状癌、滤泡状癌或嗜酸性甲状腺癌），多灶性pT1a期肿瘤（每个病灶直径≤1厘米且肿瘤最长直径之和≤2厘米）或pT1b期肿瘤（1厘米<肿瘤直径≤2厘米），无区域淋巴结受累或因未行颈部淋巴结清扫而无法评估区域淋巴转移，无甲状腺外侵犯。此外，所有患者术后都接受了颈部超声检查，没有发现异常。
Leboulleux团队将入组患者随机分到放射治疗组（RT组，术后肌注2针重组人促甲状腺激素后行1.1 GBq的碘放射治疗）及非放射治疗组（no-RT组，术后不接受碘放射治疗），并进行为期3年的随访。该研究为非劣效设计，旨在评估no-RT组是否在功能（functional event，全身扫描或SPECT显示甲状腺外放射性碘摄取灶，该指标仅针对RT组）、结构（structural event，颈部超声发现可疑肿物及穿刺细胞学异常）以及生化（biologic event，甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平异常）无事件发生率上不输于RT组（非劣效定义：没有功能、结构、生化事件的患者的组间差异小于5个百分点）。
研究流程图
最后总共有来自法国35个中心的776名患者纳入分组，患者的平均年龄为52岁，其中83%是女性，组织学检查以乳头状瘤为主（95.9%）。
在具有完整随访数据可评估的730例患者中，no-RT组和RT组的无功能、结构以及生物事件发生率分别为95.6%和95.9%，两组间差异为0.3个百分点（双侧90%CI，−2.7-2.2），符合非劣效界值。
具体来看，在no-RT组367例患者中，有16例（4.4%）发生结局事件，RT组363例患者中有15例（4.1%）发生结局事件。这些事件包括8例患者的功能或结构异常，以及23例患者的生化水平异常（见图3）。同时，两组患者在随访10个月和3年时具有相同的治疗良好反应率（见图4）。
no-RT组与RT组患者功能、结构以及生化事件发生情况
两组患者在随访10个月和3年时的治疗良好反应率
在3年的随访期内，共有14例患者（no-RT组有4例，RT组有10例）接受了额外的治疗（手术、放射性碘治疗或两者兼有），其他有异常事件的患者在随访过程中未接受额外治疗。此外，有30例患者发生了不良事件，经调查确定没有任何不良事件与治疗有关。
紧接着，研究人员评估了两组患者的生活质量。相应量表结果显示，no-RT组与RT组患者在总生活质量、焦虑、痛苦和对复发的恐惧方面有相似的评分。除了泪腺功能障碍在分组后2个月时RT组发生率更高外，两组在所有时间点的唾液腺或泪腺功能障碍的发生率也相似。
研究人员还通过单因素分析寻找功能、结构以及生化事件发生的预测因素，经分析发现肿瘤直径小于14 mm的患者和术后血清甲状腺球蛋白水平高于界值的患者，发生功能、结构以及生化事件的风险更高。
单因素分析寻找功能、结构以及生化事件发生预测因素
最后，为了了解发生结局事件（病例组）和未发生结局事件（对照组）的患者间肿瘤分子病理是否存在差异，研究人员对90个肿瘤样本进行了分子病理检测，发现50个肿瘤样本有BRAF突变，14个肿瘤样本有RAS突变，以及6个肿瘤样本有致癌融合。BRAF基因突变频率在病例组（61.5%）和对照组（53.1%）之间无显著差异，其他突变也均未发现组间差异。
值得注意的是，在以往涉及低风险甲状腺癌患者的研究中，肿瘤复发大多数发生在随访的前5年，而该研究仅对患者随访3年，若能有更长时间的随访数据则更有说服力。
不过，瑕不掩瑜。在这项涉及低风险分化型甲状腺癌患者的多中心随机对照试验中，研究人员首次证实了甲状腺切除术后不接受放射性碘治疗患者的预后不逊于接受放射性碘治疗的患者，使这部分患者有机会摆脱放射性碘治疗带来的困扰与毒副作用。
参考文献
1.Kim J, Gosnell JE, Roman SA: Geographic influences in the global rise of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol 2020, 16(1):17-29.
2.Megwalu UC, Moon PK: Thyroid Cancer Incidence and Mortality Trends in the United States: 2000-2018. Thyroid 2022.
3.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M et al: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016, 26(1):1-133.
4.Verburg FA, Flux G, Giovanella L, van Nostrand D, Muylle K, Luster M: Differentiated thyroid cancer patients potentially benefitting from postoperative I-131 therapy: a review of the literature of the past decade. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2020, 47(1):78-83.
5.Leboulleux S, Bournaud C, Chougnet CN, Zerdoud S, Al Ghuzlan A, Catargi B, Do Cao C, Kelly A, Barge ML, Lacroix L et al: Thyroidectomy without Radioiodine in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer. N Engl J Med 2022, 386(10):923-932.
6.Mallick U, Harmer C, Hackshaw A, Moss L, Io NTMG: Iodine or Not (IoN) for low-risk differentiated thyroid cancer: the next UK National Cancer Research Network randomised trial following HiLo. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012, 24(3):159-161.
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