40年前，美国加州大学旧金山分校Weill 神经科学研究所的Stephen Hauser博士遇到了他的第一个多发性硬化症病人，这个年轻的姑娘是哈佛大学法学院的毕业生。
Stephen Hauser博士
患病之后，她很快就失去了说话、吞咽和呼吸的能力，别的姑娘可以在神圣的教堂里、开阔的草坪上和心爱的人举行婚礼。但她只能在病房的轮椅上，在别人的帮助下，穿好婚纱，身上插满帮助她呼吸和进食的管子，她甚至都不能对自己的爱人说一句“Yes，I do.”
回忆起这个病例，Hauser博士很懊恼，他说：“我们没有什么能够帮助到她的”。对于当时还年轻的Hauser博士来说，这是一个刻骨铭心的记忆，于是他决定，要将他的职业生涯献给多发性硬化症的研究！在20世纪70年代末，Hauser博士开始了他的研究，一晃40年的时间过去了，他和罗氏集团下属的Genentech公司合作的治疗复发和原发性多发性硬化症的药物OCREVUS?（ocrelizumab）终于通过了FDA的批准！
多发性硬化（MS）是一种影响中枢神经系统（脑和脊髓）的自身免疫性疾病。主要症状包括肌肉无力，大小便失禁，记忆力下降，听力、吞咽和咀嚼功能逐渐丧失，最终可能导致残疾。多发性硬化症作为一种慢性疾病，大多数患者在20至40岁之间首次出现症状，且女性发病比例高于男性。
MS是如何发病的呢？在我们的脑和脊髓中，负责信号传导的神经纤维外面有一层起着支持和保护作用的“保护膜”-——髓鞘，髓鞘就像是“绝缘胶带防漏电”一样，保障神经电信号的正确传导，防止它错误地传导到其他神经元轴突上去。但是在MS患者中，免疫系统会异常地攻击髓鞘，引起炎症，进一步吸引巨噬细胞将髓鞘“吃掉”，神经纤维失去了保护，信号传导的速度和准确度就会受到影响，一系列神经系统受损的症状就出现了。
髓鞘示意图
MS分为原发性MS（PPMS）、复发性MS（RRMS）和继发性MS（SPMS）。原发性MS的症状会不断恶化，但通常没有明显的复发或缓解期，大约有15％的MS患者被诊断为这种类型，剩下的85%都是复发形式的MS（RMS，包括RRMS和SPMS），复发性MS的患者通常会经历症状恶化、恢复、再恶化的循环，这是由于炎症消退，我们的身体启动修复机制，但是免疫系统在修复后又会继续攻击髓鞘，导致病人受到循环往复的“折磨”。而一旦炎症在同一个位置反复出现，修复过程跟不上“节奏”的时候，继发性MS就发生了，复发性MS的患者有80%最终会发展为继发性MS[1]。
1993年，首个专门治疗复发性MS的药物获得FDA批准，到现在，FDA已经批准了13种用于治疗复发性MS的药物，但是却没有一种可以治疗原发性MS的药物[2]。而ocrelizumab是第一个做到的！美国国家多发性硬化症研究协会副会长Bruce Bebo表示：“药物的市场是巨大的，除此之外，我们没有任何可以帮助PPMS患者的了”。
Bruce Bebo
患者需要每年注射两次ocrelizumab，间隔6个月，这样的疗法大大降低了患者对药物的依从性。每年注射两次的费用为65000美元，这个价格实在不算是便宜，不过俄勒冈健康与科学大学的研究人员在2015年进行了一项统计研究，他们从已经获批的十几种药物里选择了九种，发现它们中没有一种每年的费用低于50000美元[3]。而且随着物价上涨，药物的价钱也在继续上涨。
在40年前，Hauser博士的研究刚刚开始的时候，学术界普遍认为T细胞才是MS背后唯一的“黑手”。尽管T细胞和B细胞都是免疫系统的核心组成部分，但是当时没有研究人员开发出了MS的动物模型，所以他们选择使用实验性变态反应性脑脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）的动物模型，EAE也是一种自身免疫性疾病，由T细胞介导。
与MS类似，EAE的特征也存在脑部和脊髓的炎症，但是除此之外，也没有其他的相似之处了，这很大程度上影响了MS药物的研发。Hauser博士当时的导师，已故的哈佛大学神经病学专家Raymond Adams认为，两种疾病之间并不存在太多的相似之处。他们推测T细胞并不是唯一的疾病起源。
所以，Hauser博士开始着手开发新的动物模型，“埋头苦干”了十几年之后，在1998年，他和他的团队终于在狨猴（体型与豚鼠差不多，生理特性与人类极其相似，常用于生物学领域临床前的研究）身上建立了类似于人类MS的新模型。
狨猴
在实验中，他们首先通过T细胞来诱导疾病的产生，果然是没有用的，接下来他们又尝试了B细胞，发现依然不能引起MS发病，最后同时使用T细胞和B细胞的时候，MS终于发生了！也就是说，他们证明了MS的发病是由T细胞和B细胞共同作用导致的[4]。在后续的实验中，他们观察到浆细胞（来源于B细胞）会制造抗体，攻击脑中形成髓鞘的蛋白质。而如果在特异性B细胞分化成浆细胞前对它们进行靶向，就可以达到治疗MS的效果[5]。
恰逢当时，Genentech公司开发的靶向B细胞治疗非霍奇金淋巴瘤的药物rituximab刚刚通过了FDA的批准。于是Hauser博士想到，可以用rituximab来测试他们的“B细胞假说”，他向美国国立卫生研究院（NIH）提出了研究资助申请。
然而这一申请遭到了NIH的拒绝，他们认为这个想法“在生物学上是不可信的”，NIH还提出，如果Hauser博士他们申请针对T细胞的研究，NIH会愿意资助。于是Hauser博士只好另寻出路，2001年，他们联系到了Genentech公司，尽管专家评估这个研究的成功率只有不到15%，但是最终Genentech公司还是为Hauser博士提供了资助。
有了资金之后，麻烦又来了，Hauser博士提出了一项为期一年的安慰剂对照试验，实验组每6个月注射一次rituximab，共注射2次。但FDA认为，对于MS患者来说，一年的安慰剂研究不符合伦理要求，他们只批准Hauser博士进行为期6个月的实验，给实验组注射一次rituximab（NCT00097188）。
尽管如此，在2006年的9月，这个覆盖了104例患者的临床实验还是取得了相当不错的结果，他们发现，与安慰剂组相比，rituximab组患者的脑损伤降低了91%[6]！Hauser博士将这个实验比喻成了一次“全垒打”。
在取得了这个初步成功后，Genentech神经科学部门的医学主任Peter Chin博士提出，“这对MS是一个极其重要的发现，它首次提供了临床证据表明B细胞在疾病进展中的重要性。但是rituximab是一个‘老药’，有一定的安全性问题，我们可以有更好、更适合MS的药物。”于是ocrelizumab诞生了。rituximab在使用的过程中，患者会对一些动物成分产生免疫反应，导致一些副作用，还会影响药物的效力。相比之下，ocrelizumab作为一种新的基因工程药物，是不含动物成分的，不会引发患者的免疫反应。
Peter Chin博士
针对ocrelizumab，罗氏一共资助了三个III期临床试验，它们都取得了不错的效果。治疗RMS的两个研究中（NCT01247324和NCT01412333），罗氏一共招募了1656名患者。在这两个研究中，罗氏将ocrelizumab与由默克推出的RMS标准护理药物Rebif（干扰素β-1a）相对比。结果表明，与Rebif相比，ocrelizumab将RMS的年复发率降低了近50%；患者大脑和脊柱内的病灶也减少了94%左右。然而，有一个让人有所顾虑的问题是，在ocrelizumab治疗组，有0.5%患者出现肿瘤，而Rebif治疗组只有0.2%[7]。
在另一个治疗PPMS的III期临床试验ORATORIO（NCT01194570）中，罗氏一共招募了732人，结果表明，与对照组相比，注射ocrelizumab的PPMS患者发展成残疾的风险降低了24%左右，患者迈出25步的时间也降低了29%左右[8]。
虽然ocrelizumab已经通过了FDA的批准，但是“前进的脚步”还不能停下，Hauser博士说：“事实上，MS病变中发现的大多数免疫细胞都是T细胞，B细胞的量相对较少，那么为什么靶向B细胞能取得如此好的效果呢？B细胞与T细胞之间又是如何‘合作’的呢？毫无疑问，ocrelizumab的成功导致了对其他MS疗法如何起效的反思，我们还将继续努力。”
参考资料：
[1] https://www.gene.com/media/press-releases/14657/2017-03-28/fda-approves-genentechs-ocrevus-ocrelizu
[2] https://www.statnews.com/2016/02/19/progressive-multiple-sclerosis-ocrelizumab/?winzoom=1
[3] Hartung D M, Bourdette D N, Ahmed S M, et al. The cost of multiple sclerosis drugs in the US and the pharmaceutical industry Too big to fail?[J]. Neurology, 2015, 84(21): 2185-2192.
[4] Hauser SL. The Charcot Lecture | beating MS: a story of B cells, with twists and turns. Mult Scler 2015; 21: 8-21
[5] Weber MS, et al. Cooperation of B cells and T cells in the pathogenesis of multiple sclerosis. Results Probl Cell Differ. 2010;51:115-26.
[6] Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, Bar-Or A, Panzara M, Sarkar N, Agarwal S, Langer-Gould A, Smith CH; HERMES Trial Group.. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):676-88. doi: 10.1056/NEJMoa0706383.
[7] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung H-P, et al. 2017. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 376:221-34
[8] Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, et al. 2017. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 376:209-20
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