40年前,美国加州大学旧金山分校Weill 神经科学研究所的Stephen Hauser博士遇到了他的第一个多发性硬化症病人,这个年轻的姑娘是哈佛大学法学院的毕业生。
Stephen Hauser博士
患病之后,她很快就失去了说话、吞咽和呼吸的能力,别的姑娘可以在神圣的教堂里、开阔的草坪上和心爱的人举行婚礼。但她只能在病房的轮椅上,在别人的帮助下,穿好婚纱,身上插满帮助她呼吸和进食的管子,她甚至都不能对自己的爱人说一句“Yes,I do.”
回忆起这个病例,Hauser博士很懊恼,他说:“我们没有什么能够帮助到她的”。对于当时还年轻的Hauser博士来说,这是一个刻骨铭心的记忆,于是他决定,要将他的职业生涯献给多发性硬化症的研究!在20世纪70年代末,Hauser博士开始了他的研究,一晃40年的时间过去了,他和罗氏集团下属的Genentech公司合作的治疗复发和原发性多发性硬化症的药物OCREVUS?(ocrelizumab)终于通过了FDA的批准!
多发性硬化(MS)是一种影响中枢神经系统(脑和脊髓)的自身免疫性疾病。主要症状包括肌肉无力,大小便失禁,记忆力下降,听力、吞咽和咀嚼功能逐渐丧失,最终可能导致残疾。多发性硬化症作为一种慢性疾病,大多数患者在20至40岁之间首次出现症状,且女性发病比例高于男性。
MS是如何发病的呢?在我们的脑和脊髓中,负责信号传导的神经纤维外面有一层起着支持和保护作用的“保护膜”-——髓鞘,髓鞘就像是“绝缘胶带防漏电”一样,保障神经电信号的正确传导,防止它错误地传导到其他神经元轴突上去。但是在MS患者中,免疫系统会异常地攻击髓鞘,引起炎症,进一步吸引巨噬细胞将髓鞘“吃掉”,神经纤维失去了保护,信号传导的速度和准确度就会受到影响,一系列神经系统受损的症状就出现了。
髓鞘示意图
MS分为原发性MS(PPMS)、复发性MS(RRMS)和继发性MS(SPMS)。原发性MS的症状会不断恶化,但通常没有明显的复发或缓解期,大约有15%的MS患者被诊断为这种类型,剩下的85%都是复发形式的MS(RMS,包括RRMS和SPMS),复发性MS的患者通常会经历症状恶化、恢复、再恶化的循环,这是由于炎症消退,我们的身体启动修复机制,但是免疫系统在修复后又会继续攻击髓鞘,导致病人受到循环往复的“折磨”。而一旦炎症在同一个位置反复出现,修复过程跟不上“节奏”的时候,继发性MS就发生了,复发性MS的患者有80%最终会发展为继发性MS[1]。
1993年,首个专门治疗复发性MS的药物获得FDA批准,到现在,FDA已经批准了13种用于治疗复发性MS的药物,但是却没有一种可以治疗原发性MS的药物[2]。而ocrelizumab是第一个做到的!美国国家多发性硬化症研究协会副会长Bruce Bebo表示:“药物的市场是巨大的,除此之外,我们没有任何可以帮助PPMS患者的了”。
Bruce Bebo
患者需要每年注射两次ocrelizumab,间隔6个月,这样的疗法大大降低了患者对药物的依从性。每年注射两次的费用为65000美元,这个价格实在不算是便宜,不过俄勒冈健康与科学大学的研究人员在2015年进行了一项统计研究,他们从已经获批的十几种药物里选择了九种,发现它们中没有一种每年的费用低于50000美元[3]。而且随着物价上涨,药物的价钱也在继续上涨。
在40年前,Hauser博士的研究刚刚开始的时候,学术界普遍认为T细胞才是MS背后唯一的“黑手”。尽管T细胞和B细胞都是免疫系统的核心组成部分,但是当时没有研究人员开发出了MS的动物模型,所以他们选择使用实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)的动物模型,EAE也是一种自身免疫性疾病,由T细胞介导。
与MS类似,EAE的特征也存在脑部和脊髓的炎症,但是除此之外,也没有其他的相似之处了,这很大程度上影响了MS药物的研发。Hauser博士当时的导师,已故的哈佛大学神经病学专家Raymond Adams认为,两种疾病之间并不存在太多的相似之处。他们推测T细胞并不是唯一的疾病起源。
所以,Hauser博士开始着手开发新的动物模型,“埋头苦干”了十几年之后,在1998年,他和他的团队终于在狨猴(体型与豚鼠差不多,生理特性与人类极其相似,常用于生物学领域临床前的研究)身上建立了类似于人类MS的新模型。
狨猴
在实验中,他们首先通过T细胞来诱导疾病的产生,果然是没有用的,接下来他们又尝试了B细胞,发现依然不能引起MS发病,最后同时使用T细胞和B细胞的时候,MS终于发生了!也就是说,他们证明了MS的发病是由T细胞和B细胞共同作用导致的[4]。在后续的实验中,他们观察到浆细胞(来源于B细胞)会制造抗体,攻击脑中形成髓鞘的蛋白质。而如果在特异性B细胞分化成浆细胞前对它们进行靶向,就可以达到治疗MS的效果[5]。
恰逢当时,Genentech公司开发的靶向B细胞治疗非霍奇金淋巴瘤的药物rituximab刚刚通过了FDA的批准。于是Hauser博士想到,可以用rituximab来测试他们的“B细胞假说”,他向美国国立卫生研究院(NIH)提出了研究资助申请。
然而这一申请遭到了NIH的拒绝,他们认为这个想法“在生物学上是不可信的”,NIH还提出,如果Hauser博士他们申请针对T细胞的研究,NIH会愿意资助。于是Hauser博士只好另寻出路,2001年,他们联系到了Genentech公司,尽管专家评估这个研究的成功率只有不到15%,但是最终Genentech公司还是为Hauser博士提供了资助。
有了资金之后,麻烦又来了,Hauser博士提出了一项为期一年的安慰剂对照试验,实验组每6个月注射一次rituximab,共注射2次。但FDA认为,对于MS患者来说,一年的安慰剂研究不符合伦理要求,他们只批准Hauser博士进行为期6个月的实验,给实验组注射一次rituximab(NCT00097188)。
尽管如此,在2006年的9月,这个覆盖了104例患者的临床实验还是取得了相当不错的结果,他们发现,与安慰剂组相比,rituximab组患者的脑损伤降低了91%[6]!Hauser博士将这个实验比喻成了一次“全垒打”。
在取得了这个初步成功后,Genentech神经科学部门的医学主任Peter Chin博士提出,“这对MS是一个极其重要的发现,它首次提供了临床证据表明B细胞在疾病进展中的重要性。但是rituximab是一个‘老药’,有一定的安全性问题,我们可以有更好、更适合MS的药物。”于是ocrelizumab诞生了。rituximab在使用的过程中,患者会对一些动物成分产生免疫反应,导致一些副作用,还会影响药物的效力。相比之下,ocrelizumab作为一种新的基因工程药物,是不含动物成分的,不会引发患者的免疫反应。
Peter Chin博士
针对ocrelizumab,罗氏一共资助了三个III期临床试验,它们都取得了不错的效果。治疗RMS的两个研究中(NCT01247324和NCT01412333),罗氏一共招募了1656名患者。在这两个研究中,罗氏将ocrelizumab与由默克推出的RMS标准护理药物Rebif(干扰素β-1a)相对比。结果表明,与Rebif相比,ocrelizumab将RMS的年复发率降低了近50%;患者大脑和脊柱内的病灶也减少了94%左右。然而,有一个让人有所顾虑的问题是,在ocrelizumab治疗组,有0.5%患者出现肿瘤,而Rebif治疗组只有0.2%[7]。
在另一个治疗PPMS的III期临床试验ORATORIO(NCT01194570)中,罗氏一共招募了732人,结果表明,与对照组相比,注射ocrelizumab的PPMS患者发展成残疾的风险降低了24%左右,患者迈出25步的时间也降低了29%左右[8]。
虽然ocrelizumab已经通过了FDA的批准,但是“前进的脚步”还不能停下,Hauser博士说:“事实上,MS病变中发现的大多数免疫细胞都是T细胞,B细胞的量相对较少,那么为什么靶向B细胞能取得如此好的效果呢?B细胞与T细胞之间又是如何‘合作’的呢?毫无疑问,ocrelizumab的成功导致了对其他MS疗法如何起效的反思,我们还将继续努力。”
参考资料:
[1] https://www.gene.com/media/press-releases/14657/2017-03-28/fda-approves-genentechs-ocrevus-ocrelizu
[2] https://www.statnews.com/2016/02/19/progressive-multiple-sclerosis-ocrelizumab/?winzoom=1
[3] Hartung D M, Bourdette D N, Ahmed S M, et al. The cost of multiple sclerosis drugs in the US and the pharmaceutical industry Too big to fail?[J]. Neurology, 2015, 84(21): 2185-2192.
[4] Hauser SL. The Charcot Lecture | beating MS: a story of B cells, with twists and turns. Mult Scler 2015; 21: 8-21
[5] Weber MS, et al. Cooperation of B cells and T cells in the pathogenesis of multiple sclerosis. Results Probl Cell Differ. 2010;51:115-26.
[6] Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, Bar-Or A, Panzara M, Sarkar N, Agarwal S, Langer-Gould A, Smith CH; HERMES Trial Group.. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):676-88. doi: 10.1056/NEJMoa0706383.
[7] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung H-P, et al. 2017. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 376:221-34
[8] Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, et al. 2017. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 376:209-20
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