黑色素瘤NCCN治疗指南 2010年第1版 斯璐 译 郭军 审校
指南进展总结
临床表现 病理报告 初始检查
临床分期
可疑色素病灶 活检a
未能诊断 再次活检
肿瘤厚度
+
是否溃疡
+
有丝分裂率
+
活检深度和病灶边缘情况
+
有无卫星灶，如有须写入报告
+
Clark 分级（厚度≤1mm）
·病史和查体，
注意局部及区域淋巴结
·全身皮肤检查
·评估黑色素瘤相关危险因子c 0期原位癌或ⅠA期（厚度≤1mm， ClarkⅡ或Ⅲ级）无不良指标d）（转第4页）
ⅠA期（（厚度≤1mm， ClarkⅡ或Ⅲ级）有不良指标d）
ⅠB期，Ⅱ期（中高危）
（厚度≤1mm，有溃疡，ClarkⅣ-Ⅴ级或＞1mm，任何类型），N0（转第2页）
Ⅲ期（转第3页）
Ⅳ期（转第4页）
远处转移
确诊黑色素瘤b
临床分期 检查 初始治疗 辅助治疗
0期原位癌或ⅠA期无不良指标d）
原发灶扩大切除g
参
看
随
访
原发灶扩大切除g（1类）不加前哨淋巴结活检
ⅠA期
（有不良指标）
病史和查体；
进一步影像学检查仅限于评价特异症状或体征时（CT，PET，MRI）
考虑行前哨淋巴结活检e
原发灶扩大切除g（1类）加前哨淋巴结活检h 前哨淋巴结阴性
前哨淋巴结阳性 参看III期
扩大切除g（1类）不加前哨淋巴结活检
如果IB，IIA期：
临床试验 或
观察
如果IIB，IIC期：
临床试验
或
α-IFNi（2B类）
或
观察
ⅠB期，Ⅱ期
（厚度≤1mm，有溃疡，ClarkⅣ-Ⅴ级或＞1mm，任何类型），N0
·H&P
·IB,IIA期
无需再检查
·IIB-IIC期
胸片（可选）常规影像检查不推荐
如有临床症状，可进一步行影像学检查 讨论并实施前哨淋巴结活检e,f
前哨淋巴结阴性
扩大切除g（1类）加前哨淋巴结活检h 前哨淋巴结阳性
参看Ⅲ期检查和治疗
临床/
病理分期 检查 初始治疗 辅助治疗 参
看
随
访
（转第5页）
Ⅲ期
（前哨淋巴结阳性）
（隐性淋巴结转移）
·考虑做影像学检查作为基线检查或为评估特异症状或体征（2B）
（胸片，CT±PET，MRI）
淋巴结清扫J
或 临床实验K
临床试验
或 观察
或 α-IFNi（2B类）
Ⅲ期
（ 临床发现淋巴结转移：显性转移）
·优选细针穿刺，或淋巴结活检
·考虑做影像学检查作为基线检查或为评估特异症状或体征（2B）
（胸片，CT±PET，MRI）
·盆腔CT，如腹股沟淋巴结阳性
原发灶扩大切除g（1类）+ 淋巴结清扫j
临床试验
或 观察
或 α-IFNi（2B类）
和/或
如ⅢC期合并多个淋巴结受累或未清扫干净的考虑病灶基部放疗（2B类）
Ⅲ期
移型转移
·优选细针穿刺，或活检
·考虑做影像学检查作为基线检查或为评估特异症状或体征（2B）
优先外科完全切除至切缘阴性（2B类）
如移行灶可切除，可考虑前哨淋巴结活检h
或 高温灌注/ 输注马法兰（2B类）
或 临床试验
或 瘤体内注射（BCG，IFN）（2B类）
或 局部消融（2B类）
或 放疗（2B类）
或 全身治疗l
或 液氮（2B类）
无瘤
临床试验
或
观察
或
α-IFNi（2B类）
临床/
病理分期 检查
Ⅳ期转移者
·优先细针穿刺（如果可行），或淋巴结活检
·LDH
·根据临床，建议胸、腹/盆腔CT或头颅MRI，和/或PET（2B类）
参看局限（可切除）或弥漫性疾病（不可切除）
临床/
病理分期 随访m 复发o
0期（原位癌） ·参照常规随访建议，适用于所有患者，见下
顽固性疾病或真正的局部瘢痕复发n,o,p
转第7页
ⅠA-IIA期
·病史和查体(强调皮肤和淋巴结)
头5年每3-12月一次，以后根据临床每年一次
·不推荐为筛查无症状复发或转移做
常规实验室/影像学检查
局部，卫星灶，和/或移行复发o,p
转第7页
ⅠIB期-IV期
·病史和查体(强调皮肤和淋巴结)
﹥头2年每3-6月一次
﹥以后2年每3-12月一次，以后根据临床一年一次
·考虑胸片/CT和/或PET-CT等筛查是否复发或转移（2B）
·考虑每年做一次脑MRI（2B类）
·5年后，不推荐再为筛查无症状复发或转移做
常规实验室/影像学检查
淋巴结复发p
远处转移p
转第8页
转第9页
检查 复发后治疗j
顽固性疾病或真正的局部瘢痕复发n,o,p
·活检以明确诊断a,p
·根据相应分期检查
再次切除至合适边缘（转第10页）
根据厚度行前哨淋巴结活检确定是否淋巴结转移/SLNB
局部，卫星灶
和/或
移行复发o,p
·细针穿刺（优先）或切除活检p
·考虑做影像学检查作为基线检查或为评估特异症状或体征（2B）
（胸片，CT±PET，MRI）
切除病灶至切缘阳性，如可能行前哨淋巴结活检
或 高温灌注/ 输注马法兰（2B类）
或 临床试验
或 瘤体内注射（BCG，IFN）（2B类）
或 局部消融（2B类）
或 放疗（2B类）
或 全身治疗
或 液氮（2B类）
临床试验，
或
观察
或
a-IFNi（2B类）
检查 复发后治疗p
淋巴结复发p
·细针穿刺（优先）或淋巴结活检p
·考虑做影像学检查作为基线检查或为评估特异症状或体征（2B）
（胸片，CT±PET，MRI）
·盆腔CT：如临床发现腹股沟淋巴结阳性
既往未切除
淋巴结切除j
考虑辅助性放疗（2B类）
和/或 临床试验
或 观察
或 α-IFNi（2B）
可切除 切除复发灶；如既往未做完全性淋巴结清扫，可完全性淋巴结清扫
完整切除
不能完整切除
放疗
和/或 全身治疗h
或 临床试验
或 观察
既往切除过
不可切除或远处转移 临床试验
或
全身治疗l
或
放疗
检 查 复 发 后 治 疗j
远处
转移 ·细针穿刺（优选）或活检
·LDH
·建议胸、腹/盆腔CT，头颅MRI和/或PET
局限型
（可切除）
再次切除
临床试验
或
α-IFN（2B类）
或
观察
无其它病灶证据
或
无其它病灶
再次切除
观察或全身治疗l后复查
残留病灶
治疗同弥漫型
有其它病灶
广泛转移（不可切除）
无脑转移
全身治疗l
脑转移
参考NCCN中枢系统肿瘤指南
全身治疗l（体能状况好的患者）
或
最好的支持治疗+/-
有症状者考q虑姑息性切除或放疗
进展期或转移性黑色素瘤的全身治疗原则
二线治疗指一线治疗失败或不能耐受的患者使用，且KPS≥60,ECOG评分0-2分
高剂量IL-2不应用于未治疗或有症状的脑转移患者。
进展期或转移性黑色素瘤的全身治疗原则的参考文献
分期
表1
2002年恶性黑色素瘤AJCC分期 区域淋巴结（N）
Nx 区域淋巴结无法评价
原发肿瘤（T） N0 无淋巴结转移
TX 原发灶无法评价（如黑色素瘤退化或薄片活检） N1 一个淋巴结转移
T0 无肿瘤证据 N1a 隐性转移（病理检查发现转移）
Tis 原位癌 N1b 显性转移（影像学或查体可明确判断的转移）
T1 厚度≤1.0mm伴或不伴溃疡 N2 2-3个淋巴结转移或移行转移（经淋巴道转移）但无淋巴结转移
T1a 厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ级，不伴溃疡 N2a 隐性转移（病理检查发现转移）
T1b 厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ级，伴溃疡 N2b 显性转移（影像学或查体可明确判断的转移）
T2 厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡 N2c 卫星灶或移行转移无淋巴结转移
T2a 1.01-2.0mm不伴溃疡 N3 4个或更多淋巴结转移，或簇样转移结节，或移行转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶
T2b 1.01-2.0mm伴溃疡 合并区域淋巴结转移
T3 厚度2.01-4.0mm伴或不伴溃疡 远处转移（M）
T3a 2.01-4.0mm不伴溃疡 Mx 远处转移无法评价
T3b 2.01-4.0mm伴溃疡 M0 无远处转移
T4 厚度≥4.0mm伴或不伴溃疡 M1 远处转移
T4a >4.0mm不伴溃疡 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移
T4b >4.0mm伴溃疡 M1b 肺转移
M1c 其它内脏转移或任何远处转移伴LDH升高
分期 （续）
临床分期 病理分期
0期 Tis N0 M0 0期 Tis N0 M0
ⅠA期 T1a N0 M0 ⅠA期 T1a N0 M0
ⅠB期 T1b N0 M0 ⅠB期 T1b N0 M0
T2a N0 M0 T2a N0 M0
ⅡA期 T2b N0 M0 ⅡA期 T2b N0 M0
T3a N0 M0 T3a N0 M0
ⅡB期 T3b N0 M0 ⅡB期 T3b N0 M0
T4a N0 M0 T4a N0 M0
ⅡC期 T4b N0 M0 ⅡC期 T4b N0 M0
Ⅲ期 anyT N1 M0 ⅢA期 T1-4a N1a M0
anyT N2 M0 T1-4a N2a M0
anyT N3 M0 ⅢB期 T1-4b N1a M0
Ⅳ期 anyT anyN M1 T1-4b N2a M0
注意：临床分期包括原发灶病理分期和临床/影像学所确认的转移灶。常规 T1-4a N1b M0
来说，应在原发灶切除和分期检查完成后确定分期。 T1-4a N2b M0
病理组织类型 T1-4a/b N2c M0
原位癌 恶性黑色素瘤，NOS 浅表扩散型黑色素瘤 ⅢC期 T1-4b N1b M0
结节性黑色素瘤 恶性雀斑样痣黑色素瘤 肢端雀斑样痣性黑色素瘤 T1-4b N2b M0
上皮样黑色素瘤 促纤维增生性黑色素瘤 梭形细胞黑色素瘤 anyT N3 M0
恶性无色素痣 气球样细胞黑色素瘤 巨大色素痣恶性黑色素瘤 Ⅳ期 anyT anyN M1
注：登陆www.cancerstaging.net 可获更多信息。
注意：病理分期包括原发灶，部分或全部区域淋巴结切除的病理情况。病理分期除0或ⅠA期患者，不需要淋巴结病理学评价。
正文
回顾
2008年，预计美国新增病例数64280例，死亡例数8420例。然而这些数字还过于保守，因为很多表浅和原位癌的门诊患者未统计在内。黑色素瘤发病率仍持续增加。恶性黑色素瘤在男性恶性疾病中增长最快，在女性次于肺癌。2005年出生人口中发生恶性黑色素瘤的几率为1/55人。黑色素瘤根据死亡风险来说仅次于成人白血病。中位发病年龄为59岁。发生恶性黑色素瘤的高危因素包括明确的家族史，黑色素瘤病史，多发非典型痣或发育不良痣和先天基因突变。除外内因，阳光暴晒也可能对黑色素瘤的发生发展起推动作用。皮肤容易被晒伤且皮肤白皙的个体的患病风险更高。然而黑色素瘤也发生于任何人种和未接受过大量阳光暴晒的人群。
与其他恶性肿瘤一样，黑色素瘤的预后依赖于与初始诊断时的分期。约82-85%的黑色素瘤患者表现为局限性疾病（AJCC Ⅰ或Ⅱ期），10-13%患者表现为区域转移（AJCC Ⅲ期），2-5%发生远处转移（AJCC Ⅳ期）。通常而言，预后好者为局限性病变，原发肿瘤厚度≤1.0mm，90%的患者获得长期生存。肿瘤厚度＞1mm的长期生存为50-90%不等。
肿瘤厚度越厚，淋巴结受累的可能性越高。区域淋巴结受累，生存率几乎减半。Ⅲ期患者5年生存率为10-60%不等，取决于瘤负荷等因素。远处转移患者的长期生存总体不超过10%，但也有部分患者生物学特性独特而进展缓慢。
当然，NCCN临床指南很难符合所有的临床类型，无法替代好的临床判断和个体化治疗。后面也将讨论某些特殊情况和约5%的临床少见情况。
临床表现和分期检查
活检
可疑色素病灶患者应行切除活检是最佳的，切缘1-3mm。应有计划地注意切除活检的方向（如四肢取长轴方向）。随着前哨淋巴结活检的开展日益增多，因此初始诊断取活检时，切缘不宜过大，以免干扰后续治疗。
根据AJCC分期修订版，黑色素瘤被分为下列3类：局限性疾病，无转移证据（I-II期），区域疾病（III期）和远处转移（IV期）。Breslow 厚度和溃疡是局限性疾病的最重要的2个指标。在大多数近期的AJCC分期系统中，Clark 分级对原发灶厚度小于1mm的黑色素瘤也是一个很强的预后独立因子。
有丝分裂比例（MR）是肿瘤增值的指标，记为每平方毫米的有丝分裂的细胞数。Barnhill等比较了MR与溃疡作为局限黑色素瘤预后的重要性。一项多
因素分析包括MR和溃疡、肿瘤厚度、中等MR（1至6之间）以及MR（超过6）均为独立预后因素。另外还有很多研究也证实了MR作为原发性皮肤黑色素瘤的预后因子的重要性。多因素分析显示前哨淋巴结阳性的患者，除了Breslow厚度，MR和年轻也是独立的预后因子。
美国皮肤协会推荐病理报告中应包含MR，是否垂直生长期（VGP），TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和退行性变。如有微转移卫星灶，也应记录，因为卫星灶的出现预示着局部或全身转移的风险极高。预后与III期患者相仿。
对于I-II期患者，NCCN黑色素瘤专家组推荐包含Breslow厚度、溃疡情况、Clark分级（特别是小于等于1mm），切缘深度，卫星灶和MR。每个病灶都要报告MR，因为MR是一项独立预后因子。专家组认为VGP、TIL和退行性变有一定参考价值，但不是必须的。
疾病局限的患者中做过前哨淋巴结活检的，淋巴结是否转移是最重要的预后因子。淋巴结转移的患者中（III期），淋巴结转移个数和临床判断的淋巴结转移（可触及 vs 不可触及）是影响生存的最重要因素，其次是原发灶的溃疡情况。其它相关因素包括囊外侵犯，前哨淋巴结阳性，转移灶大小和位置。
对于III期患者，专家组推荐转移淋巴结个数，清扫淋巴结个数，是否有囊外侵犯，另外专家组还推荐前哨淋巴结阳性的患者中肿瘤的大小和位置也很重要。
远处转移（IV期）的患者中，转移灶的位置是最重要的预后因素。LDH升高也是预后差的独立预后因子，这与AJCC分期系统一致。
对于IV期的患者，专家组推荐在诊断时记录所有转移灶的位置和血清LDH。
初始检查（分期检查）
确诊黑色素瘤后，应完善病史和查体(H&P)和全身皮肤检查。有发育不良痣的患者，应该详细询问个人或家族史（既往是否切除过发育不良痣）。对于侵袭性黑色素瘤患者，查体时需特别注意区域淋巴结及相关引流区域。
识到所有检查的分辨率都有相对不敏感的低限。最后，任何检查都有可能发现与黑色素瘤无关的异常，发现需要进行有创性的活检或至少能发现因等待随访结果而焦虑的患者。
常规血液检查及影像学筛查临床分期为I-II期恶性黑色瘤，无症状远处转移很少。血液检查的筛查非常不敏感，有代表性影像学检查的发现通常是非特异的，经常发现与黑色素瘤无关的假阳性证据。
影像学研究收益更广泛用于评价III期患者，前哨淋巴结阳性的患者，有代表性影像学检查发现临床隐性转移的受益为0.5-3.7%。所有的报告都显示具有较高的假阳性发现。真正阳性的证据通常在患者身上发现，比如有溃疡的较厚的原发肿瘤伴有前哨淋巴结的巨大转移。在临床发现阳性淋巴结但无症状的患者，常规有代表性的的影像学检查受益更高，为4-16%。
这些回顾性研究报告，很难确定一个真正纯影像学分期为III期的研究人群，在这些III期的患者当中，很有可能在临床试验启动前被确定为IV期，因此，随着大部分III期患者最终出现远处转移，那么CT用来预测未来事件是个相对较差的方法。
PET是一种更易发现亚临床转移灶的检查方法。大多数检查者认为对于临床局限的黑色素瘤，用PET发现转移病灶并不敏感，受益率低。对于III期患者，PET扫描更有用，可以帮助发现CT不能发现的特征性病变（比如四肢）。
NCCN推荐
NCCN专家组认为合适的分期检查是非常重要的。虽然上面提到了很多检查手段，在多数情况下，临床医师来决定检查项目。合理应用全面的分期检查 临床分期
病理、H&P（包括局部及引流淋巴结）和皮肤检查后可以决定患者的临床分期。根据AJCC分期系统，NCCN指南将患者分为如下几组：
0 期（原位癌）
IA期(厚度≤1mm，ClarkⅡ-Ⅲ级),有或无潜在不良特征，如切缘阳性，广泛浸润，有丝分裂率大于0.
ⅠB-Ⅱ期(厚度≤1mm，有溃疡，ClarkⅣ-Ⅴ级或＞1mm，任何类型且淋巴结阴性)
Ⅲ期临床发现淋巴结阳性
Ⅲ期 移行转移
Ⅳ期 远处转移
病理分期
临床诊断为I-II期的患者应做SLNB明确病理分期，约5-30%的患者行SLNB后被发现SLB转移，重新诊断为III期。但这些患者的预后好于临床发现淋巴结转移的患者。AJCC分期中也明确了这两类患者的预后差异。
检查
有很多理由支持黑色素瘤患者进行广泛的分期检查，其中一个就是为高危或者复发患者建立一系列基线的资料以备将来作对比。另一个理由上述检查可以发现临床隐性疾病，这将影响治疗决择。第3个理由是这些检查可以确定入组临床试验患者分期的一致性。
虽然阴性的影像学结果很有价值，但是医生应该谨慎的理解这些结果，要意
可以直接做出治疗决定，确定合适的临床试验人群以及基线检查资料。
常规影像学检查如CT,PET,MRI,对于I期患者并不推荐。NCCN与NIH指南一致。但是这些检查如CT，PET，和/或MRI都可用来评价II期患者临床特异症状和体征。ⅠB期和Ⅱ期患者，作为基线检查的胸片可以选做，因为对于检测肺部微小转移灶不敏感。
大多数专家成员认为对于III期患者PET,CT检查受益率低,对于III期患者无用，因为缺乏数据需要临床医生自行把握。对于Ⅲ 期临床判断淋巴结阳性的患者，专家组认为有必要证实可疑转移灶，可细针穿刺活检(优先)或切除肿大淋巴结活检。很明显，对于既往无明确黑色素瘤病史的患者，也可通过活检得到确诊。推荐腹股沟淋巴结转移的患者做盆腔CT，排除有无盆腔淋巴结转移及后腹膜的淋巴结转移。
对于小部分表现为移行转移的Ⅲ期患者，检查项目与其他Ⅲ期患者相同，包括活检病理证实转移。
所有专家认为Ⅳ期远处转移患者需经细针活检(优先)或切除活检可疑转移灶以明确诊断。推荐检查LDH、胸片和/或胸部CT。可考虑做腹/盆腔CT加或不加PET,和/或头部MRl(2B类)。
转移性黑色素瘤发生脑转移几率高，当提示有中枢神经系统轻微症状或查体阳性，应该做头部增强MRl 或CT ，如果结果阳性将影响冶疗。
尽管LDH对于预测是否转移不是敏感指标，但能指导预后。推荐诊断为IV期的患者进行血清LDH检测。其它血液学检查可由临床医生自行掌握。
原发灶治疗
外科手术切除是黑色素瘤的治疗原则。手术切缘应该考虑病灶位置和美观效果。许多的前瞻性随机临床试验都围绕原发黑色素瘤的最佳手术切缘来开展。
WHO组织的一个国际前瞻性临床研究，共入组612名原发性恶性黑色素瘤（厚度≦2.0mm），接受扩大切除术，随机入组，一组手术切缘为1cm，一组手术切缘为3cm。中位随访90个月，两组局部复发率，无病生存和总生存相似。
另一个研究， 入组468例厚度 1.0-4.0mm恶性黑色素瘤接受扩大切除术，一组手术切缘为2cm，一组手术切缘为4cm。中位随访10年，两组局部复发率，无病生存和总生存无差异。瑞典的一项前瞻性随机试验证实满意的局部控制率和黑色素瘤相关生存并不因为更近距离的手术切缘而改变。
最近一个前瞻性随机临床试验对于厚度≧2.0mm的黑色素瘤，比较1cm和3cm的手术切缘，结果显示，切缘距离越远与局部/淋巴结复发率轻微下降有关，但是没有改善局部复发率及黑色素瘤相关生存。系统回顾和meta分析也报道外科手术切缘2cm已经足够，原发肿瘤周围手术切缘不少于1cm。
肢端恶性黑色素瘤由于它特有的特征，管理上产生特殊问题，无法预见的，不典型的交界性黑色素细胞增生的亚临床转移，可以延伸至肿瘤可见边缘几厘米以外的地方。多种方法目标是完成一个有精确切缘控制的外科切除，显示高局部控制率，虽未被大家普遍接受，但被应用于一些NCCN中心。
巴结清扫的患者的5年生存率明显高于延迟清扫的患者（72%VS52%）。这种差别是因为前哨淋巴结活检阳性的肿瘤负荷要低于临床发现淋巴结的肿大。这个结果更加确定了SLNB的预后价值，并且通过SLNB可以证实那些淋巴结转移低肿瘤负荷的患者的生存由于临床发现淋巴结转移的患者。
MSLT-II仍在进行中，比较淋巴结清扫或观察对前哨淋巴结转移患者的作用。这项研究拟明确淋巴结清扫是否有治疗意义。
在MSLT-I 试验中SLNB对于厚度≦1.0mm及≧4.0mm 黑色素瘤的意义没有特别提到。由于厚度越薄的黑色素瘤有个普遍较好的预后，那么SLNB所扮演的角色尚不明确。最近3个回顾性的研究显示，那些厚度≦1.0mm黑色素瘤，前哨淋巴结阳性率为3-7%。预示前哨淋巴结阳性可能性增加的因子包括Breslow厚度和Clark分级，高有丝分裂率以及患病年龄较小。仅有一个中心证实前哨淋巴结可以预测低危患者的预后，但是随访期非常短。仍需要一系列大量而且长期的随访来评价SLB对于厚度较薄的恶性黑色素瘤的预后价值。
厚度≧4.0mm的前哨淋巴结阳性率为30-40%，几乎每一个回顾性研究都显示前哨淋巴结状态对于较厚的黑色素瘤为一个较强的独立预后因素。因此对于这些高危患者，SLNB是合理的，同时可以帮助确定预后一直的人群参加辅助治疗的临床试验。
NCCN推荐
SLNB既可看做黑色素瘤的标准治疗也可作为临床试验的内容。NCCN恶性黑色素瘤专家组不推荐期 0或者IA期（≦1.0mm）且无不良预后因素的患者进行SLNB。对于IA期（≦1.0mm）伴有不良预后因素，比如厚度超过0.75mm，高有丝分裂率，年轻患者，是否进行SLNB值得讨论。其他不良
III期伴有淋巴结巨大转移，影像学提示未见其他器官转移的患者，应当进行原发病灶的扩大切除及和彻底的淋巴结清扫包括淋巴结基底部。如果PET/CT 及盆腔CT提示髂骨和/或闭孔淋巴结转移或者术中发现Cloquet淋巴结转移，临床发现的阳性淋巴结转移或者有大于等于3个浅表淋巴结阳性，推荐行腹股沟淋巴结深部清扫。
完成局部淋巴结清扫的其中一个措施是检查淋巴结的数量。但是NCCN专家认为目前回顾性研究的证据不充足，无法确定应清扫多少个淋巴结才充分。为确保淋巴结清扫的质量，专家组推荐手术记录中应详细描述淋巴结清除的解剖边界
黑色素瘤辅助治疗
低剂量及中等剂量干扰素
WHO进行的第一个主要的随机临床试验，干扰素组与观察组相比较总生存上无明显提高。（35%VS37%）。法国合作组的临床试验显示，中位随访5年，术后辅助干扰素治疗组无复发生存及总生存上有明显升高的趋势。另一个前瞻性随机研究显示中位随访41个月，对于所有患者辅助干扰素治疗可延长无病生存。
另外2个随机临床试验（EORTC 18952和AIM HIGH Study） 是期IIB和III期黑色素瘤切除术后，干扰素术后辅助治疗及观察组的对照研究。在AIM HIGH Study中，低剂量干扰素a-2a并不能提高无复发生存及总生存。在EORTC 18952试验中，中剂量干扰素对于无进展生存也无明显提高。
大剂量干扰素
有3个随机临床试验评价高剂量干扰素的效果。ECOG1864比较IIB期（≧4.0mm无淋巴结受累）和III期伴有移行转移或者局域淋巴结受累患者术后大
变≧1.0mm ），辅助治疗的选择包括加入临床试验或者观察。淋巴结阴性的IIB或IIC，辅助治疗的选择包括临床试验，干扰素a或者观察。III期患者，辅助治疗选择包括临床试验，干扰素a或者观察。辅助干扰素治疗推荐证据为2B。由于在临床试验中干扰素辅助治疗可以提高无病生存，但是对总生存的影响不明确。是否行干扰素治疗
对于多个淋巴结阳性，淋巴结周围软组织侵犯，特别原发于头颈部IIIC患者推荐术后淋巴床低分割放疗（2B类）。但是这种推荐是以回顾性研究、非控制观察为基础的，而不是随机、前瞻的试验数据。指南推荐临床试验，干扰素a（2B类）或者观察作为辅助治疗的选择。
转移性恶黑的治疗
转移性黑色素瘤的预后差，许多化疗药物，包括达卡巴嗪和替莫唑胺，在单药及联合化疗治疗转移性恶性黑色素瘤中均显示出抗肿瘤活性。但是这些药物有效率较低，所以对于转移性黑色素瘤目前没有统一的标准治疗方案。
达卡巴嗪仍然是标准治疗，通常作为标准与有效的新药进行比较。一项小型的随机临床试验显示达卡巴嗪和替莫唑胺治疗转移性恶性黑色素有效率和生存相似。两者的有效率约为10*20%，中位有效持续时间3-4个月。
早期报道的联合化疗方案如CVD（DTIC+顺铂+长春花碱）或Dartmouth方案（DTIC+卡莫斯汀+顺铂+三苯氧胺）有效率高，但后续研究并未重复出相似结论。III期随机研究结果显示无论是CVD或是Dartmouth方案在生存方面均未优于DTIC单药。
紫杉醇单药或联合治疗可使部分患者获益，但有效时间短（2-7月）。
FDA早在1998年就批准了IL-2用于治疗转移性黑色素瘤。高剂量静脉滴注IL-2的总有效率为12-21%，一项高选择患者的临床研究中，持续CR达6%，PR约10%，但毒性也高。近期一项研究表明给予IL-2同时给予210M多肽疫
苗可以提高有效率（22%：13%）
孤立病灶的患者应该进行手术评价。如果可切除，可以接受IFN-α辅助治疗或临床试验。另外，局限性转移也可全身治疗，作为标准治疗或贯穿整个临床过程（优选）。局限转移切除后的残留病灶可按照下面播散性病变来处理。下面章节将会谈到辅助治疗。
播散性病变的处理根据有无脑转移而不同。无脑转移患者的系统治疗选择包括：1) 单药治疗（DTIC，TMZ或紫杉醇）或高剂量IL-2；
2）联合化疗（紫杉醇联合顺铂或卡铂）；
3）联合化疗或生物化疗（DTIC或TMZ为基础的包括DDP，长春花碱±IL-2，a-IFN）。
所有以上选择均为2B类证据推荐。
一线系统治疗无效或复发的播散性黑色素瘤患者，如果体能状况评分0-2可以选择其他的全身治疗。二线治疗包括临床试验（优选）或前述一线治疗中的其他药物。除了全身治疗，有症状的患者，可以考虑姑息性手术或放疗来达到减症的目的，如胃肠道出血，溃疡性皮肤转移或淋巴结肿大等。
脑转移患者通常优先处理中枢神经系统病变，目的是延缓或阻止瘤内出血，癫痫或神经功能异常。脑转移的治疗依据有无症状，病灶数量以及病灶部位，参见NCCN Central Nervous System Cancers Guidelines.脑和颅外均有转移患者的后续治疗在下面章节中介绍。
随访
如果缺少明确的资料，治疗可以根据黑色素瘤患者恰当的随访来选择。随访程序受复发风险，是否为初治以及家族史影响；也包括其它因素，如交界痣以及患者焦虑。最佳的随访时间尚存争议。虽然大部分患者的复发风险在5年之内，但是晚期复发（超过10年）也是存在的。转移性疾病患者5-10年后
明确，但累积性放射损伤是应当考虑的。
复发的治疗
初次临床复发应经FNA（细针穿刺活检）细胞学或活检病理证实。
局部瘢痕复发
局部瘢痕复发（原发灶切除不足），常表现为局部持续病变；局部复发（原发灶已切净）通常表现为皮肤淋巴疾病与扩大切除的瘢痕接近。前者经再次切除后预后较好，后者预后与区域复发者相似。
对原发灶切除不足而局部复发者，其检查应该和原发灶相似（根据病灶厚度）。推荐行扩大切除，加或不加前哨淋巴结活检。原发灶切除完全后复发的检查已在第6页列出（包括病史和查体以及实验室检查）。如果没有远处
病灶，局部复发和局限性移行转移者推荐外科切除且切缘阴性。根据病灶厚度和个人情况可考虑行前哨淋巴结活检。原发灶完全切除局部复发行再次切除后的辅助治疗可选临床试验、高剂量α-2b干扰素或观察。
移行复发
移行复发的检查与移行性疾病的相似。外科切除须做到切缘阴性，还应考虑前哨淋巴结活检。
对于不能切除疾病，可选择1）瘤体内注射注射（BCG或IL-2）；2）CO2激光切除；3）隔离肢体高温灌注马法兰；4）临床试验；或 5）全身治疗。少数情况下，放疗可加强局部控制（2B）。
如果应用以上方法达完全缓解，可行临床试验、高剂量α-2b干扰素或观察等辅助治疗。 NCCN推荐
NCCN 推荐的扩大切除术的手术切缘是以上述提到的临床试验结果为基础的。但是没有可以获得的前瞻性数据（原位及厚黑色素瘤）。
由于原位癌，在可视病变周围可测量0.5cm边缘。所以较大的原位雀斑型恶性黑色素瘤手术要想取得组织学阴性的切缘，手术切缘必须超过0.5cm。对于IA期（≦1.0mm），推荐手术切缘为1cm(1类)。
对于厚度为1.01-2.0mm的患者，推荐切除边缘为1-2cm（1类）。对肿瘤厚度超过2.0mm的患者（≤4mm为1类证据，≥4mm为2A类证据），推荐手术切缘2.0cm。外科切缘应当考虑病灶的解剖位置和患者的美容要求。专家们认为，如果解剖因素难以达到2cm切缘的，1-2cm也能接受。
尽管外科切除是原位黑色素瘤的标准治疗，但对于解剖和美容需要的部位难以达到。尤其对于肢端黑色素瘤，表面使用咪喹莫特（治疗尖锐湿疣药物）也可以考虑，但需要对照研究来证实。专家组们尚不推荐这种治疗。
前哨淋巴结活检
前哨淋巴结活检（SLNB）是一种微创操作，可以明确是否有淋巴结转移，是否需要做淋巴结清扫。MSLT-I，是一项国际多中心III期临床研究，其目的在于评价SLNB对于早期黑色素瘤患者分期的安全性和准确性。该研究早期总结中，Morton等人报告前哨淋巴结的准确率达95%，假阴性率低并发症发生率低。Morton近期总结（原发病灶厚度均为1.2-3.5mm），这些患者进行了扩大切除及前哨淋巴结活检（如果淋巴结阳性则全部切除），这组患者与那些只做扩大切除，定期观察淋巴结变化必要时予以切除的患者相比较相关生存率没有明显提高。报告了SLNB组5年无病生存为78%，观察组为73%（P=0.0009），这种差别至少要部分归因于观察组有较高的淋巴结复发率。 在那些进行前哨淋巴结活检的病人中，前哨淋巴结的状态对于疾病相关生存是最重要的预后因子。然而，发现前哨淋巴结有转移的患者，如果立即行淋
预后因素比如阳性切缘，脉管侵犯也可以考虑SLNB（2B）。肿瘤退变的意义还有争论，目前越来越多的研究发现肿瘤退变并不增加前哨淋巴结转移。IA期前哨淋巴结活检的临床意义尚不明确，任何关于这组人群的讨论都反映出这样一个事实。对于IB或者II期的黑色素瘤（≦1.0mm伴有溃疡，Clark IV,V或者病变≧1.0mm的黑色素瘤，专家组推荐SLNB。对于建议行SLNB的患者，是否进行SLNB要根据患者是否有明显的伴随疾病及患者的意愿来决定。
前哨淋巴结将进行一系列的切割和免疫组化检查，对于扩大切除术后已经准确分期的患者，前哨淋巴结活检的有效性还是未知数。因此尽管患者可能需要前哨淋巴结活检，但是并不鼓励在计划进行前哨淋巴结活检之前进行扩大切除术。专家组对于那些有局部转移风险而临床未发现腋窝淋巴结转移的患者，如何进行正确的管理进行了大量的讨论。鉴于3个前瞻性的随机临床试验的结果，专家组并不推荐上述人群进行常规的选择性淋巴结切除术。对于扩大切除术后的患者可选择推荐其到可行淋巴结影像学检查的医院就诊。
淋巴结清扫
淋巴结清扫必须将基底部也完全切除。治疗性淋巴结切除的程度根据淋巴结受累区域的解剖结构来调整。通常，送检淋巴结数反映了局部淋巴结清扫的程度和病理评价的准确性。如盆腔CT显示髂骨和/或闭孔淋巴结转移或术中发现Cloquet淋巴结转移,推荐行腹股沟淋巴结深切除。
NCCN推荐
如果前哨淋巴结阴性，不需要行局部淋巴结清扫。III期同时SLN阳性的患者应进行彻底的淋巴结清扫术包括淋巴结基底部，这种方法作为一种标准治疗或者临床试验的内容。但是完全切除局部淋巴结对于对于局部控制率及远期生存的影响尚不清楚。
剂量干扰素a-2b治疗和观察组的对照研究。中位随访6.9年，干扰素辅助治疗组总生存明显提高。在12.6年的随访时，尽管在无复发生存上干扰素辅助治疗组明显受益，但是生存总生存两组没有明显差异。另一个更长的随访试验 ECOG1690,也显示出大剂量干扰素a-2b辅助治疗组在无复发生存上的优势，但是没有总生存上的优势。
近期的一项回顾性研究（包括200例IIB，IIC或III期患者）显示应用大剂量干扰素a-2b后产生自身抗体及临床出现自身免疫反应的患者，生存有所受益（无论是无复发生存还是总生存）。
回顾随机对照试验发现，干扰素a辅助治疗对于那些具有高危复发风险的黑色素瘤患者的总生存。E1684,E1690及E1694综合分析证实对于黑色素瘤切除术后的高危患者，大剂量干扰素治疗可延长无复发生存，但是并没有提高总生存。
ECOG研究讨论是关于IIB（≧4.0mm无淋巴结受累）和III期伴有移行转移或者局域淋巴结受累患者的治疗。最近的系统性回顾研究，尽管高剂量干扰素a治疗可延长高危原发的黑色素瘤的无病生存，但是对于中高危的患者，辅助干扰素治疗的角色仍未确定。
因此高剂量干扰素a术后辅助治疗对于II期， III期黑色素瘤生存中最终的角色仍未完全确定。在讨论大剂量干扰素所带来的受益及副作用后，决定是否使用大剂量干扰素a-2b术后辅助治疗。
NCCN推荐
大多数原位或者早期黑色素瘤原发灶切除即可治愈。 IA期（≦1.0mm）且无不良预后因素，无标准的术后辅助治疗推荐。有高危复发风险的淋巴结阴性的早期恶性黑色素瘤（IB或者II期，≦1.0mm伴有溃疡或Clark IV-V，病
生物化疗是指化疗联合生物制剂。早期的单中心II期临床试验研究CVD联合生物制剂（DDP，长春花碱，DTIC，a-干扰素，IL-2）治疗晚期黑色素瘤，发现有效率高达64%，CR达21%。一项小规模的III期随机研究比较序贯生物化疗（DTIC，DDP，长春花碱序贯IL-2和a-干扰素）与CVD，有效率分别为48%和25%，中位生存分别为11.9月和9.2月。生物化疗的毒性明显高于CVD。为减小生物化疗的毒性，有研究将IL-2改为皮下注射，但并未发现明显优势，近期荟萃分析发现生物化疗可提高有效率，但并未延长生存。
NCCN推荐
III期：移行转移
III期移行转移的患者有多种参考的治疗方法供选择。移行转移灶小且数目有限的优先选择手术完全切除(切缘须阴性)。切除孤立移行转移灶时可考虑行前哨淋巴结活检(因隐性淋巴结转移可能性大)。存在移行转移合并前哨淋巴结阳性预后不佳，但前哨淋巴结对预后的作用尚未证实。如移行转移灶数
目有限，特别是皮肤病灶，不易完全切除的可以病灶内注射卡介苗或IFN-α或局部咪喹莫特( 所有推荐均为2 B类) ；激光消除对部分患者有效（2B）。
Thompson等人报道了隔离肢体热输注化疗与灌注化疗有效率相当，操作相对简单。程序包括隔离肢体热输注化疗或灌注化疗，作为不可切除移行转移的一个选择(2 B类)。放疗也可选择，但控制局部疾病效果相对较差。其它如全身治疗也可选,尤其是局部和/或区域治疗和/或临床试验失败后。
远处转移（IV期）
IV期患者的治疗取决于疾病局限（可切除的）还是弥散（不可切除的），如后面所述。对于远处转移，推荐入组临床试验。
局限转移灶推荐手术切除，然后接受IFN-a。部分内脏孤立转移者，可短期观察后复查，如果仍未出现新转移灶，可考虑手术。经过观察后具有可切除
可能没有必要进行严密的随访（根据转移的相对风险）。然而，因为第二原发黑色素瘤的风险为4-8%，专家组推荐对黑色素瘤患者的皮肤进行终生监测。
很难证明频繁监测对患者预后的作用。应该组织一项随访计划能早期检测疾病复发从而有机会手术切除。这种随访尤其适于区域淋巴结高危复发者（未行前哨淋巴结活检或选择性淋巴结切除）。另外该随访对检测第二原发黑色素瘤、确认家族史、筛查第二原发癌，患者教育和治疗效果等有意义。
应向患者及家属做皮肤癌预防教育包括防晒等措施。应告知患者从何处可以获得皮肤预防的知识，以下列出了一些：
www.aafp.org/afp/20000715/375ph.html(美国家庭医生分会-防晒指南)www.acpm.org/skinpro.htm（如何防护紫外线）www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5215a1.htm（预防皮肤肿瘤）NCCN推荐
0期和原位癌患者推荐（至少）每年行皮肤检查，检查频率应根据个人危险因素决定，如皮肤类型，家族史，有无痣发育不良，和非黑色素瘤皮肤肿瘤病史。临床医生应教育病人何时该如何检查皮肤（每月）。
ⅠA期恶性黑色素瘤患者，应根据临床情况每3-12个月询问病史和查体（重点检查区域淋巴结和皮肤），共5年，此后每年1次。ⅠB-IV期患者头2年每3-6个月询问病史和查体（重点检查区域淋巴结和皮肤），共2年；后3年每3-12月一次；以后至少每年一次。根据患者危险因素（至少）每年行皮肤检查，教育病人何时并如何检查皮肤和淋巴结（每月）。胸片、LDH、肝功和血常规医生可自行掌握每6-12月复查一次。胸片和血液筛查必要性不大。
专家组一致认为不推荐对ⅠB或ⅡA期患者进行常规的分段扫描检查。对于ⅡB及以上分期患者，若缺少可评价资料， CT，MRI和/或PET扫描也可以用来随访特殊的症状和体征或监测复发或转移（2B）。常规做CT检查的优势并不
区域淋巴结复发
如果患者表现有淋巴结转移，最好经FNA活检证实。检查包括FNA（优先）和/或淋巴结活检，胸片和/或胸部CT，LDH，盆腔CT（腹股沟淋巴结阳性），和腹/盆腔CT，脑MRI和PET。
以往未行淋巴结切除或未完全切除者须行淋巴结完全切除（第11页）。如果患者既往已行完全性淋巴结切除，应切除复发灶并达到切缘阴性。术后辅助性放疗可减少局部复发可能。对于部分完全切除后复发者来说，如存在高危因素，如多发淋巴结受累或结外病变（特别是头颈部），也可考虑辅助放疗。
全身性复发
全身性复发者（不管是局限还是弥漫复发）的检查和治疗同原发Ⅳ期转移者
相似。
总结
NCCN黑色素瘤指南融合、提炼并简化了多方面的知识和经验，以图表的形式表示出来。通常来说，对原发灶治疗的推荐有更多更准确的数据为依据，故好于对复发的治疗推荐。所有的建议仅作为一个基础，具体的个体化治疗需要临床医师和其他因素综合决定，比如当地医疗条件、专业水平，患者的需求、愿望和期望等。
