徐焱成：老年糖尿病的胰岛功能

编者按：

　　与年轻糖尿病患者相比，老年糖尿病患者有其独特的特点。在近日举办的胰岛代谢论坛上，来自武汉大学中南医院的徐焱成教授以2型糖尿病（T2DM）与胰岛β细胞损伤为切入点，解析老年糖尿病的胰岛功能特点、治疗策略及β细胞替代治疗方面的研究进展，让参会者对老年糖尿病有了更深层次的理解。

徐焱成教授

武汉大学中南医院

T2DM与胰岛β细胞损伤

　　作为产生胰岛素的唯一部位，β细胞在T2DM进展中发挥关键作用，其中β细胞功能的不可逆进行性下降是糖尿病的最终走向。从糖耐量正常、糖耐量受损到糖尿病的演变过程中，其分泌模式也发生变化。研究发现，年龄是β细胞功能衰退的独立危险因素；此外，在已确诊的T2DM患者中，胰岛功能也与病程密切相关。

　　在糖尿病的发生及进展过程中，β细胞会从代偿期、轻度失代偿期、严重失代偿期向失代偿且伴有结构损害期不断进展。目前观点认为，糖尿病条件下β细胞数量减少的主要原因是去分化。因此，再生和恢复去分化胰岛β细胞的分化能力是T2DM治疗的根本。

老年糖尿病的胰岛功能特点

　　第一，老年糖尿病患者病程长，β细胞功能呈进行性衰退。针对老年糖尿病患者胰岛功能的多中心横断面研究显示，病程、体重指数、糖化血红蛋白（HbA_1c）水平、有无血脂异常及高尿酸血症、年龄是影响老年糖尿病患者胰岛素敏感性的主要因素。除此之外，性别及家族史也可影响其胰岛素的分泌量和血糖水平。需强调的是，就老年糖尿病患者胰岛功能的评价而言，各项胰岛功能指标各有优缺点，临床医生应结合个体情况而进行综合判断和选择。

　　第二，老年糖尿病患者常合并多种疾病，用药比较复杂。既往研究显示，病程长短可影响老年T2DM患者并发症的发生风险，而基线HbA_1c水平的高低则对其并发症死亡风险具有预测价值。

　　第三，老年糖尿病患者常合并肾脏损伤，容易引起药物蓄积。2015年的一项多元回归分析显示，年龄、BMI、HbA_1c水平、病程、血压及血糖波动这6个因素对老年糖尿病并发肾脏损伤具有显著影响。

　　第四，老年糖尿病具有血糖波动大的特点，且研究证实血糖波动会进一步造成其胰岛功能恶化。研究者认为原因可能在于病程长者胰岛β细胞功能衰竭、调节血糖能力差、进餐后胃肠道对葡萄糖的吸收能力受老龄化影响及饮食习惯不利于减少血糖波动等。

　　第五，老年糖尿病患者更易发生低血糖，且死亡率增高。德国一项研究提示，老年T2DM患者低血糖的主观意识不明确，且不依赖于改变的神经内分泌反调节，这可能与老年人本身认知障碍发生率升高有关。

　　第六，老年糖尿病患者常伴有认知功能障碍，多由低血糖及本身认知功能减退共同所致。全威尔士老年人研究（AWARE）结论指出，对所有老年糖尿病患者筛查认知功能是十分必要的。

老年糖尿病治疗策略

　　综合评估是老年糖尿病诊治的首要任务。国际糖尿病联盟（IDF）将老年糖尿病患者分为功能独立者、功能依赖者和临终关怀者三大类作为临床决定的基础，美国糖尿病协会（ADA）也根据功能评估分组推荐老年糖尿病患者的控制目标。同样，中国老年糖尿病诊疗措施专家共识（2013版）根据患者评估情况，就老年糖尿病患者的治疗目标作出了详细推荐（图1）。

图1. 中国老年糖尿病诊疗措施专家共识（2013版）对治疗目标的推荐

　　除常规T2DM治疗原则外，老年糖尿病的治疗具有一定特殊性。除了防治低血糖的发生以外，还需注意减少血糖波动、避免药物引起的意识障碍和肝肾功能损伤，同时预防心血管疾病，进而降低糖尿病并发大血管病变的发生率和死亡率。另外，针对不同老年患者胰岛β细胞功能的差异，临床医生应综合药物特点和患者特点进行个体化用药。

β细胞替代治疗研究进展

　　在糖尿病领域，β细胞再生及替代治疗一直是研究的焦点。有研究发现，细胞周期蛋白D2、周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）可联合刺激胰腺祖细胞的增殖并促使其分化为成熟的形态正常的β细胞。

　　徐焱成教授的研究团队在β细胞替代治疗研究方面也取得一定成果。首先，研究者利用无细胞系统（CFPS）首次在体外重建葡萄糖到脂肪酸的整个过程，通过滴定关键酶提高脂肪酸产量并在体外合成可溶性胰岛素原，为实现胰岛素口服给药途径提供了技术支持；其次，利用CRISPR/Cas9技术对影响β细胞功能的基因进行操作，构建了敲除核蛋白样转录因子核受体亚家族2组E成员1（NR2E1）基因的小鼠，为研究NR2E1在体内对β细胞功能的影响提供了动物基础；同时，在体内条件下发现NR2E1通过参与葡萄糖和脂肪酸对细胞增殖的调控作用而影响β细胞功能，且这种NR2E1基因缺陷导致的β细胞代偿性增殖障碍可能与PTEN有关。另外，该团队还研究了中医药（枸杞多糖、冬凌草甲素、姜黄素及桂皮醛）对β细胞的保护作用及其相关机制。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）