整理:fliance
来源:肿瘤资讯
目前表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已广泛一线应用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,而耐药难以避免,针对常见耐药基因EGFR-T790M的第三代EGFR-TKIs,包括阿斯利康的奥希替尼(Osimertinib,AZD9291)、Rociletinib(CO-1686)、Olmutinib (BI1482694/HM61713)、艾森医药的艾维替尼(AC0010)等药物临床研究相继开展,本文就第三代药物做一简单解读。
背景
NSCLC已进入分子分型时代,根据不同的分子特征来选择相应的分子靶向药物治疗,患者的中位生存时间有望达到3.5年。基于驱动基因的靶向药物不断涌现, EGFR突变NSCLC患者已有了越来越多的治疗选择,目前EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌患者一线治疗的标准治疗。EGFR-TKI第一代药物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,第二代药物主要包含了阿法替尼、Dacomitinib。EGFR-TKI的研发与广泛应用,大大地提高了肺癌EGFR突变患者的总生存期,然而EGFR-TKI在治疗后往往会出现耐药,如何解决耐药是广大肿瘤医学研究者及患者都非常关心的问题。
目前EGFR-TKI耐药有几个主要原因,最主要的原因就是在20号外显子出现T790M点突变,该位点突变的病人比例超过耐药病人的50%。针对该耐药机制,主要治疗手段就是第三代EGFR-TKI,包括奥希替尼、Rociletinib(CO-1686)、Olmutinib(BI1482694/HM61713)、艾维替尼(AC0010)等,本文就三代TKI的研发及其疗效的最新数据作一简单介绍,仅供参考。
1、奥希替尼Osimertinib(AZD9291)
奥希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI,对EGFR 敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用,旨在克服包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃克替尼等EGFR-TKI引起的获得性耐药,于2015年11月13日经FDA加速批准上市,是首个获批上市用于经EGFR-TKI治疗时或治疗后病情进展的T790M突变阳性NSCLC的靶向药。
1.1 奥希替尼(AZD9291)在获得性耐药EGFR-T790M非小细胞肺癌中的作用
AURA 一期的试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上,整体客观反应率(ORR)为 51%。127 例明确检测到 T790M 突变阳性的 ORR 为 61%,中位无进展生存期(PFS)为 9.6 个月;61 例未检测到突变的 ORR 为 21%,中位 PFS 为 2.8 个月。
二期临床AURA2试验的最新数据结果发表于《Lancet Oncology》 (2016年10月14日),随访时间中位数为13.0个月(IQR 7.6-14.2)。199例中140例(70%; 95%CI 64-77)进行独立中心评估:6例患者完全缓解(3%),134(67%)例患者部分缓解。最常见的3级和4级不良事件是肺栓塞( 3%),心电图QT延长(2%),减少中性粒细胞计数(2%),贫血,呼吸困难,低钠血症,谷丙转氨酶提高和血小板减少(1%)。
由于奥希替尼用于T790M阳性的NSCLC治疗的疗效非常确切。这也促成美国FDA快速批准该药物用于T790M阳性患者的治疗。FDA在2015年11月13日以加速批准的方式提前3个月批准了阿斯利康的Tagrisso(奥希替尼),用于EGFR-TKI治疗中或治疗后出现进展伴有EGFR T790M阳性突变的非小细胞肺癌患者。
纳入400多名二线TKI经治的伴有EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者的AURA3三期研究,数据的完整评估已经完成,结果将在即将召开的世界肺癌大会(WCLC)公布,值得期待。
1.2 奥希替尼在脑转移中的作用
在临床前期肺癌脑膜转移动物模型上,奥希替尼在对颅内病灶的控制远远优于第一代厄洛替尼及吉非替尼,并在第一代TKI耐药后模型上能发挥作用,提示奥希替尼在控制CNS转移的具有潜在的疗效。早在2015 ESMO大会报道,AURA and AURA 2 II期的Pooled分析中39%患者在入组时脑转移,应用奥希替尼的总人群ORR达到66%,中位PFS 9.7月,而其中脑转移患者的ORR则达到62%,中位PFS 8.0月,奥希替尼对CNS转移的疗效引起关注。
而2016年 ASCO台湾大学杨志新教授口头汇报BLOOM研究,奥希替尼在中枢转移的作用大放异彩,其在经治的EGFR突变的软脑膜转移NSCLC患者中疗效是令人振奋。该研究纳入EGFR-TKI治疗耐药的并脑脊液细胞学确诊为脑膜转移NSCLC患者。给予奥希替尼 160 mg Qd治疗。截止2016年3月10日,入组21位患者(全是亚洲患者),15位患者还在接受治疗,其中7位患者治疗时间超过9个月。7例患者(33%)达到已确认的影像学好转; 9例患者(43%)达到已确认的颅内疾病稳定(SD),另外有2例未确认的颅内SD;有2例患者退出研究。5例患者有确认的神经功能的提升。9位患者ddPCR方法检测CSF中EGFRm DNA拷贝数,其中6例患者有>50%的降低,且维持到第9个治疗周期,其中2位患者DNA是达到了完全被清除。安全性方面,没有药物相关的AE导致药物中断或减量, 发生3度以上药物相关的AE分别是:1例患者(5%)腹泻,1例患者(5%)疲劳。提示奥希替尼在CNS转移中具有显著的疗效。而该项研究也将扩展到脑转移的患者,期待会有更多CNS转移患者获益,期待研究结果。
2、Rociletinib(CO-1686)
Rociletinib(CO-1686)是另一个第三代EGFR-TKI 药物,CO-1686比奥希替尼开始人体试验还更早约一年,二者的竞争一直处于全速奔跑状态。奥希替尼的临床研究只用了33个月即被提前批准上市,创造最快临床开发纪录。但这种高速推进策略允许犯错误的空间也很小,另一个第三代TKI Rociletinib (CO-1686)为了能跟上步伐显然犯了不少错误。
2015年4月NEJM发表TIGER-X的初步研究结果显示,未经确认(重点在这里!)的T790M阳性500mg组CO-1686治疗的ORR=60%,625mg组ORR=54%;2015年11月FDA要求Clovis(当时正在研发CO-1686的公司)对疗效再次进行确认,结果显示500mg组ORR=28%,625mgORR=34%,疗效稳定性欠佳。美国FDA抗癌药专家委员会以12:1的绝对优势反对Rociletinib(CO-1686)的上市申请。主要理由有三个,即Rociletinib的疗效、剂量、和副作用。Clovis最早公布的客观应答率包括了未经证实的肿瘤缓解,而后来经过证实的缓解低于预期,只有30%左右,远低于开始的60%。另外Clovis把剂量从500毫克剂量提高到625毫克也缺乏药代动力学研究支持。此外,CO-1686同时伴有较严重的毒副反应,即高血糖和心电图QT延长这两个严重副作用是否能抵消CO-1686的疗效FDA也存疑。尤其是阿斯利康的同类药物奥希替尼的上市已经极大缓解了这类患者的临床需求,FDA专家自然会谨慎对待CO-1686 这样一个药物,要求Clovis必须完成关键TIGER-3研究之后方可再次提交rociletinib 上市申请,上市时间恐怕要延迟到2019年,且适应症可能限制在奥希替尼治疗失败后的患者。在此背景下,Clovis决定放弃Rociletinib的研发并不让人意外。
3、Olmutinib(BI1482694/HM61713)
HM61713也是靶向T790M突变的第三代EGFR抑制剂。2016年5月17日,勃林格殷格翰宣布韩国制药企业韩美研发的0lmutinib(BI1482694/HM61713)已在韩国获得批准,用于既往接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者,这也是韩国批准的第一个治疗T790M突变的肺癌靶向药物(仅比奥希替尼提前几天)。韩国批准HM61713主要基于I/II期HM-EMSI-101研究的结果,ORR达到62%,疾病控制率为91%;在产生缓解的76例患者中,有32例在数据采集截止日(2015/6/30)仍保持有效。治疗相关的主要不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、皮肤瘙痒。也正是基于这个结果,FDA在2015年12月21日授予了Olmutinib突破性药物资格。而在2016年10月1日,韩国中央日报报道,在曾服用该药的731人中有3人(0.4%)出现了皮肤溃烂的严重异常反应,其中一名65岁的男性患者和一名57岁的女性患者死亡。基于此背景下,德国制药巨头勃林格殷格翰则宣布,将把第三代EGFR靶向治疗药物olmutinib(BI1482694/HM61713)的全球(除韩国和中国)开发和商业化权限交还给韩美制药有限公司。而Olmutinib在中国地区(含香港、澳门)的研发、生产及销售权归再鼎医药所有,再鼎医药于2015年11月23日以未披露的预付款从韩美药业获得了此项权利,目前再鼎并未公布在中国的研发计划是否有改变。
4、艾维替尼(AC0010)
艾森医药的艾维替尼(AC0010)是在中国进行研发的第三代TKI,临床前期数据示一线TKI耐药后可起作用,目前正进行临床研究,2016年ESMO大会口头报告了其初步结果,该试验为第三代EGFR-TKI新药艾维替尼(AC0010)首次在人体进行的临床试验,入组患者标准是第一代TKI耐药后的患者,接受艾维替尼的爬坡试验,剂量从50mg qd,直到600mg qd。初步研究结果显示总体的客观有效率为38.2%,对T790M突变阳性的病人在有效剂量范围内客观有效率为62%,整体有效率非常不错。该药物的研发,充分显示我国在肺癌的研究开始走向世界前列,意义重大。艾维替尼主要不良反应有腹泻(44%),皮疹(20%),瘙痒(16%),腹泻和皮疹的频率增加呈剂量依赖性。
总结
EGFR T790M突变是EGFR-TKI主要的耐药原因,针对该靶点的研究及药物开发将会越来越多,目前国内已经涌现了近十个同类产品正在研发。同时除了T790M之外,其他的致耐药机制也应加紧研究,如MET通路的研究开发,应鼓励患者参与临床试验,而以铂类为基础的化疗可供耐靶向药后使用。在广大临床肿瘤医学研究者、医药研发公司、患者及其家属的共同努力下,希望能为提高肺癌患者总生存期提供更多的治疗策略,正如吴一龙教授所说的“让肺癌成为一种慢性疾病,就像高血压、糖尿病一样,药物控制即可以”,这是我们的共同目标。EGFR-TKI的前赴后继,正是这个过程的最好例证。
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