王辅臣败降，吴三桂失去西北羽翼。此时，只有东南战场的耿精忠可以依靠了。
康熙十五年六月，得知精忠叔父耿继善焚毁营盘从建昌、新城撤走的消息，康熙帝判断耿精忠和郑经之间闹翻，即刻严命大将军杰书、贝子傅喇塔、赖塔以及江西总督李之芳等人迅速剿灭福建的耿精忠部队。
入闽之后，清军势如破竹，很快进抵建阳，攻克建宁，打得耿军败退连连。
不久，耿精忠手下大将白显忠不敌清军攻势，被迫投降。雪上加霜的是，在耿精忠最倒霉的时候，台湾郑经乘虚逼其后方，不断派兵攻袭兴化（莆田）和福州等地。
面对如此的前后夹攻，耿精忠内心惶惧无比。这时候，为了活命，也只能向清朝重新投降了。但如果投降，被他扣押久之的范承谟，肯定要在康熙帝面前一五一十揭发他当初的叛逆起因。为此，耿精忠在投降前所要做的最重要一件事情，就是先把范承谟杀掉灭口。
康熙十五年九月三十日夜半时分，耿精忠派兵冲入范承谟被拘押的地点，把范承谟和他的幕客、亲属、甚至看守他的狱卒，共50多人，统统秘密杀死。然后，耿精忠又下令手下将范承谟等人的尸体焚毁，以图不留任何痕迹。
康亲王杰书在进兵的同时，依旧按照康熙谕旨招降耿精忠。此时，耿精忠还想讨价还价，回信表示说，希望朝廷能够再下一道赦诏，自己和手下才能放心投降。
此时的康亲王，也不敢擅自做主应承。福建距离北京太远，往来传递信息太费时间，万一台湾的郑经再和耿精忠重新联手，他也负不起这个责任。于是，杰书不再理睬耿精忠要求，促令大军继续向福州进军。
九月底，清军已经抵达延平（今南平市），守城大将耿继美献城投降。福州遥遥在望。
到了这个地步，耿精忠没招儿了，马上派人赶赴延平，献上吴三桂给他的“总统将军”大印，表示向清军投降。为显示诚意，耿精忠还派他儿子耿显祚同先前被自己扣留的朝廷两位使臣一起，前往延平迎接康亲王来接收福州。
十月一日，康亲王杰书先遣侍读学士尹泰携带康熙赦免诏书到福州宣读，正式接受耿精忠投降；三天后，耿精忠率文武官员出福州城，跪迎康亲王杰书，呈献福建的官兵册籍。
得知耿精忠投降，康熙帝非常高兴，马上下诏，依旧保留耿精忠的靖南王爵，命令他率旧部随清朝大军征剿台湾郑经军队，以立功赎罪。原本为耿精忠固守温州的大将曾养性也只好献城降清。不久，广东原清朝的潮州总兵刘进忠、碣石总兵苗之秀等人也先后表示投降。
对这些人，康熙帝依旧一概赦免，并且命令他们仍任原职，戴罪立功。
有了这种投降保命保官效应，散布在江西、浙江的残余叛将领纷纷前往清营缴械投降。
随着浙闽战事的平定，清军对台湾郑氏部队开始猛攻，陆续收复兴化城、泉州、漳州、海澄等城，打得郑军最后不敌，狼狈逃回台湾。一时间，闽地悉平。
尚之信降清，稳定广东形势
王辅臣降，耿精忠败，康熙帝和他的清廷，就得以倾注全力剿灭吴三桂了。
面对清军得胜的大势，广东原本叛清的尚之信很快表示乞降。他当初向吴三桂投降，根本原因在于自保和泄愤（生气朝廷和父亲把平南王王爵转给弟弟）。这么久以来，他从未为吴三桂派出一兵一卒，也不曾跟清军交过战。
康熙十五年十二月九日，尚之信派人携带他的一封亲笔密信，前去和硕简亲王喇布军前乞降。人在北京的康熙得知消息后，马上下一道敕谕，表示对尚之信不究既往，也不责斥他先前举动为反叛行为，而是说成“变异”，还对尚之信“深为恻悯”。
稳住尚之信后，康熙下密旨，催促康亲王杰书派人速进广东。很快，清朝的“镇南将军”莽依图率领清军急行军，从江西赣南统兵赴粤……
康熙十六年五月四日，尚之信在广州率领省城文武官员及兵民向清朝“归正”，还派遣他弟弟尚之瑛代表他本人到韶州迎接清军。
为了酬报归降，康熙下旨，把尚可喜的亲王爵转给尚之信承袭。
一看尚之信都“归正”了，先前叛清的广东文武大吏也纷纷投诚。所以，清军在广东全境，几乎没遇到任何抵抗。
康熙大感满意，下诏再次“表扬”尚之信。同时，他还指示尚之信马上率领军队进攻广西的吴三桂军队，争取再立大功。
尚之信归降，清军入粤，吴三桂大骇。如果处理不好，后路被断不说，还会即刻有腹背受敌之险。所以，他马上派出三万精兵，进至湖南与广东交界的宜章，企图分兵进攻乐昌（广东乐昌）和南安（江西大余），进而想夺取韶州（韶关），如果得计，就必能控制交通要道。韶州，乃江西与广东的咽喉之区，为历来兵家必争之地。
由于指挥得力，清朝各军赴援。最终，清军把吴军杀得大败，广东全省形势进一步稳定。
吴三桂一看在广东不能占得便宜，就退而求其次，派出精锐奔赴广西，派大将马宝取道宜章，进入广西富川；派其孙吴世琮等人至桂林，诱杀孙延龄之后，占领了桂林要地。所有这一切，目的就是巩固湖南后方。
而清军在广西方面呢，由于尚之信被调去韶关增援，先入广西的清朝莽依图部队因为缺少船只，就没能和清军傅弘烈部队会师。清军诸将权衡利弊，最终决定派遣傅弘烈和莽依图邦合军之后联合攻取平乐和桂林，派遣尚之信、将军额楚以及都统勒贝等人进攻宜章、郴州。如此一来，吴三桂军队首尾不能兼顾。
随着平乐、桂林、南宁的攻克，清军基本占领了广西全省。吴世琮本人身负重伤，狼狈逃跑。
由此，短短一年多时间内，清军从战略上已实现了对吴三桂的大包围。
草包韩大任率先投降
由于清军陆续在湖南东部、南部开辟出新战场，步步为营，建立起稳固据点，使得人在衡州的吴三桂，日益处于清军进逼之中。
至此，吴三桂叛军的灭亡，其实已经是早晚之事！
得意之时花添锦，失败时成落井石。由于吴三桂在军事上接连失利，逐渐开始出现了内部的互相倾轧。其手下将领各怀异心，或死或降。
吴三桂手下有一名大将高得捷，非常勇猛善战，其部卒也都是敢战精兵。康熙十五年初，高得捷率手下数万之众攻取了江西重镇吉安，清军数次重兵进攻，均被其杀败！但是，高得捷副手韩大任由于擅于巴结，被吴三桂晋升为“扬威将军”，从此就在军中能够和高得捷分庭抗礼。对此，高得捷深感受辱，郁郁成疾，竟然不久病死于吉安。
高得捷病死，草包韩大任独掌吉安兵权。
韩大任以儒将自诩，每天诗酒自娱，在军事方面完全是外行。这时候，清朝的简亲王喇布率江西总督董卫国等提军十万，把吉安重重包围。
面对汹汹而来的清朝大军，韩大任自然不敢出战，只懂闭门坚守。
吴三桂得知吉安被围消息，心内如焚，忙遣大将马宝率领万人前往增援。
抵达吉安之前，马宝派人混进城，通报自己的援兵消息。但韩大任却说：“我听说马将军已降清，如果他真来增援，可到城下摘下帽盔，如果他没有剃发，我就出城当面会他！”
当时的马宝，由于部队被江水阻隔，不能即刻达于城下。如果当时韩大任能够率领城内吴军顺势杀出，马宝在外面杀进，里应外合，肯定能给清军来个反包围，消灭清军围城部队，应该一点没有问题。
望眼欲穿，过了好久吉安城中寂然无一炮相应，马宝生出疑惑，也不敢前进。
趁吴军犹豫，清军却忽然掉头攻击马宝援军，把马宝所率的吴军杀得大败而逃。这一路救援部队无功而返，悻悻退还湖南。
被围困二百多天，吉安城中粮饷早已断绝，最终，韩大任想出了一个“妙计”——跑！
韩大任逃出吉安之后，在宁都、乐安、万安、泰和等地往来兜转，没头苍蝇一样瞎跑。由于韩大任所率都是吴三桂精兵，清廷严令追截。
逃跑途中，韩大任手下有一酒肉幕客叫王怀明的人（原名孙旭），就婉转劝说韩大任降清。岂料，这个草包统帅马上答应。不久，又在老虎洞被清军追及，于是韩大任趁势，决定派人到福建康亲王杰书军前投降。
康熙帝听到消息后很高兴，派人把韩大任驿送京师后，当面接见嘉奖，特赦其叛逆之罪。
听闻主帅投降，本来归于韩大任名下统领的江西吴军顿时丧失了主心骨，在很短时间内，四万多人被歼，近5万人投降。
至此，深受吴三桂宠信和重用的草包韩大任，率先为吴三桂集团敲响了失败的丧钟！
继韩大任之后，吴三桂的水师将军林兴珠也秘密降清。这个林兴珠熟悉湖南水道，掌握许多吴军水师机密，投降之时还携带了所属船只和大炮，使吴军一直赖以得胜的水师优势顿时失去。日后，长沙、岳州决战中吴军大败，和林兴珠之降大有关系。
吴三桂称帝
兵力丧失，数将投降。没有最坏，只有更坏！由于这么多大军驻扎湖南，拖延日久，吴三桂的粮饷也逐渐出现了大问题。
由于军需不足，吴军只得加税田亩，军用急切，征催严迫，致使百姓怨声四起。
日复一日，吴三桂逐渐失去民心，先前希望他战胜的老百姓，逐渐就不再支持他这个巧取豪夺的“大周”，开始转向支持清廷，希望“王师”重返……
康熙十七年，须髯斑斑的吴三桂起兵已有五年，年纪也67岁了。五年多来，终日操心军事，心力劳瘁。随着时间的流逝，初期的胜利如同泡沫一般，迅即消失。失败、背叛、逃亡，等等坏消息，相继不断。这些压力，更促使他衰老的速度增快。
眼见老王爷日趋憔悴，情志不舒，吴三桂手下的心腹党羽们就纷纷劝进，让他马上继位当真皇帝。
想想称帝之举能够安抚军民之心，鼓舞士气，再想想自己年已垂暮，吴三桂叹息良久，就决定称帝来娱己娱人了。
康熙十七年三月一日，吴三桂在衡州继位为帝。称帝这天，吴三桂身穿大红衣，头戴翼善冠，到郊外登坛。众人正行礼间，忽然天降大雨，这位“周帝”的仪仗、卤簿顿时被雨水打湿，泥污不堪，黄漆涂抹的瓦片也顿时变黑，使得参加仪式的“群臣”大为扫兴。内心哀叹，吴三桂也兴味索然，大有不祥之兆的感觉。
虽然形同儿戏，毕竟也当皇帝了。于是，吴三桂宣布国号为“大周”，改元“昭武”，以衡州为都城，并改衡州为 “定天府”。
吴三桂不在兵势极盛的时候继位，而在耿精忠、孙延龄、王辅臣等人非死即降的倒霉时候继位，完全就属于一种政治儿戏。看到吴氏政权即将败亡还称帝，当时吴军统治区老百姓和士大夫也不再拥护吴三桂。
吴三桂年号“昭武”一经颁布，民间马上传出一首民谣：“横也是二年，竖也是二年”——因为“昭”字，横竖都是二笔！
人心向背，已见端倪。
长沙大战
吴三桂占领湖南后，一直以长沙、岳州为战略重点，各派7万重兵精锐驻守。而他本人，时常“御驾亲征”，前往长沙坐镇，以坚将士守御之志。
康熙十五年三月一日，清朝的安亲王岳乐统率大军自江西进逼长沙。此时，吴三桂从松滋率领精兵强将至长沙增援，他的意图是先败岳乐军，然后赴援吉安。
当时，他有一个自江西吉安来长沙搬请援兵的文人，名字叫梁质人。吴三桂和这个文人很谈得来，就把他留下来，对他说：“你作壁上观，看我从容破敌。然后你回去，替我鼓励东方诸豪杰！”
当时，吴三桂军出城西布阵，分兵十九路，横亘数十里，军容之盛，近古未见！吴三桂安坐于谯楼之上，羽扇纶巾，亲自观战，并让梁质人也坐在自己身边，和自己一起“欣赏”双方在城下激战。
有皇帝御驾亲征，吴军将领精神顿起。吴军大将王绪率先率领手下数千人荡阵，他呐喊拍马，领头冲入清兵阵中。
令旗一挥，清军合围，把王绪的数千人困围数重。一时间，吴军旗帜已淹没不见，只听见清军震耳欲聋的喊杀声。
城上诸人大惊失色之际，忽然砰砰声响，鼓声骤急，火枪连发，先前被包围的王绪军队，忽然从阵中杀出，白刃闪过，血雾弥漫，清朝骑兵纷纷坠马，吴军将士锐不可当。这当口，吴三桂的侄儿吴应正、大将马宝、夏国相等人，也一齐纵马挥兵，从城下冲入清军之中。
大战期间，吴军得势。不巧的是，激战中吴应正忽中流矢，被射个透心凉，翻落马下；如此，清军见吴军大将落马，也来了精神，反败为胜，追杀退却的吴军。
清军刚刚追至城下，忽然一阵锣声，城内冲出一队巨象，一下子就把清军冲垮。人害怕，马也受惊，清朝骑兵顿时大败。
双方继续血战，互相杀伤，各自血战不退。战至中午，忽降大雨，双方只得收军……
此次交战，吴三桂本以十九路对阵，余军驻于岳麓山上，本来准备前赴后继用军取胜，抱定了必死必胜的决心。但福兮运兮，吴应正中箭，天落大雨，吴军最终未得全胜。
长沙大战，双方投入兵力达十余万，杀伤相当。但从战争总体上讲，清军还是处于下风。惧于吴军勇武，清军只得在城下扎营掘壕，与吴军相持。
康熙十七年五月十八日，在康熙严命下，“安远靖寇大将军”尚善、湖广总督蔡毓荣、提督桑格等人，统帅清军水师，浩浩荡荡驶入洞庭湖，发起对岳州的总攻。
岳州战事正紧，吴三桂所在的衡州，却出了大事！
吴三桂中风而死，湖南失守
康熙十七年（1678年）八月，吴三桂突然得病，据说是“中风噎嗝”（根据《东华录》记载）。也就是说，老头子忽然半身不遂加上吞咽困难，实际上就一下子处于病危状态了。紧急诊治后，病情稍稍安稳数日。
吴三桂正回光返照期间，忽然看到有条大狗蹿到他病室的几案上端坐，安静地看着自己。古人迷信，狗坐几案，乃大不祥之兆。本来就病重，心中又迷信，待吴三桂看到这条大狗之后，精神一下子就垮了下来。不久，他又添“下痢”症状。上不能吃，下面狂拉，铁打的汉子都不行，更别提吴三桂一位67岁老人了……
临死前，吴三桂遗命孙子吴世璠（吴应熊庶子，当时在昆明）来衡州继位。
康熙十七年八月十八日，吴三桂病逝，终年67岁。
有家有国皆是梦，为龙为虎亦成空！带着巨大的遗恨，吴三桂撒手尘寰。吴三桂死后，由于他手下一些重要将领仍在前方指挥作战，为防止军心涣散，在衡州的吴军将领们就密不发丧，下令将衡州城门关闭，每天照旧派遣仆从给三桂进奉衣食，好像什么事也没有发生。
当时，不仅衡州百姓不知道吴三桂死了，清军也不知道。
四天后，正在外面打仗的胡国柱、马宝、吴国贵等人接到密令，率部疾回衡州。这些大将会同吴三桂的侄、婿等心腹将领齐聚之后，公推吴国贵总理军务。同时，还派胡国柱回云南，迎取吴世璠前来衡州奔丧。
胡国柱返奔云南，向留守的郭壮图传达众将的意见，准备护送吴世璠去衡州。但郭壮图马上表示反对，他认为，云南才是吴氏政权的老窝，乃根本重地，作为“皇太孙”，吴世璠绝对不能轻易离开。
为此，胡国柱痛哭流涕，跪地死劝，郭壮图依旧丝毫不为所动。
吴三桂身死，岳州防守的吴军也就岌岌可危了。本来，城下已经有十多万大军围城，如今粮草断绝多时，城内军士又不断有人降清，吴应期不敢再死守下去了。
康熙十八年正月十八日下午，吴应期率部众数万人丢弃岳州，出城纵马，向东南方向溃逃。
过了一阵子清军才明白过来，即刻合军，追逐吴军达二百余里……
吴军坚守岳州坚城长达五年，清军死伤无数。至此，清军终于收复了这个战略重镇。
得知岳州收复，康熙并不高兴，反而气恼在心——岳州不是被攻下，而是敌将弃城而得！
但无论如何，清军得到了岳州，也确实意味着战略大进攻时期的真正开始。吴氏政权的灭亡，从此就开始以天数来计算了。
康熙十八年（1679年）二月十三日，大将军简亲王率清军挺进衡州，这个曾被吴三桂更名为“定天府”的临时“首都”，也被清军攻克。
接着，清军陆续攻克耒阳、祁阳、宝庆（邵阳市）。在不到两个月的时间里，自北而南，吴军闻风即逃，势如退潮，湖南绝大部分地区都被清军收复。
康熙十九年（1680年）初，在大将军察尼率领下，清军向辰州发动猛攻。三月，辰州地区的吴军将帅接连不敌，各率所部投顺清朝。
至此，湖南全境被清军收复，吴军残部大踏步后撤，最后皆溃退回云贵地区！
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