本文刊于 中国实用妇科与产科杂志 2017年3月 第33卷 第3期 如需转载，请注明出处！
作者姓名：施 君，赵爱民
作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院
摘要：风湿免疫性疾病好发于育龄女性，妊娠合并风湿免疫性疾病是产科最常见的高危妊娠。大多数的风湿免疫性疾病在孕期均可发生病情变化，甚至危及母婴生命。充分认识妊娠与风湿免疫性疾病的相互影响，建立多学科管理团队，开展有效的孕期监测手段，防范母婴不良结局是一项重要任务。
关键词：风湿免疫性疾病；妊娠；妊娠期监测；母婴并发症
妊娠期存在一个复杂而又协调的免疫反应过程，随着免疫学诊断技术的不断提高，妊娠合并风湿免疫性疾病可越来越多地被诊断。风湿免疫性疾病指一组侵犯关节、肌肉、骨骼、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病，其中多数为自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）、类风湿性关节炎（RA）、干燥综合征（SS）、重症肌无力（MG）、强直性脊柱炎（AS）等等。研究表明，妊娠合并风湿免疫性疾病与不良妊娠结局密切相关，甚至会威胁母儿健康，导致母儿死亡事件的发生。因此，临床上必须加强孕妇风湿免疫性疾病的监测和管理，防范病理妊娠和严重并发症的发生。
1 风湿免疫性疾病对妊娠的影响
风湿免疫性疾病影响妊娠结局的主要因素包括：疾病是否活动、活动程度以及器官受累损伤的严重程度，循环中抗体种类和滴度以及治疗方案，包括使用的药物种类、剂量、疗程和是否规范等情况。
1.1 系统性红斑狼疮 SLE是一种单独或同时累及肝、肾、肺、心等多种脏器、以特异性的抗双链DNA（ds-DNA）抗体、抗Sm抗体、抗核小体抗体阳性为特征的自身免疫性疾病，男女发病比例大约为1∶9，育龄期妇女最常见，其病因及发病机制至今不明，可能是遗传因素与环境因素相互作用的结果，诱因主要有感染、药物、物理化学因素等。病变除累及重要脏器外，妊娠期病变常累及胎盘。研究发现，SLE患者妊娠率不受影响，但SLE患者流产、死胎、死产、早产以及胎儿生长受限的发生率明显高于正常人群，且SLE孕妇和胎儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群，可以发生在妊娠的各个阶段和产后3个月。SLE肾炎患者流产率可达50%以上，早产率可达16%~36%，SLE肾炎患者子痫前期的发生率高达30%以上。有研究发现，低出生体重和先天性畸形发生率在 SLE肾累及和非肾累及之间存在显著差异；另有分析发现，早产与肾病活动程度相关，但具体肾脏病变的组织学类型与妊娠失败无关联。约30%~80%SLE患者可以合并APS，其比SLE或APS单独存在发生严重产科并发症和不良妊娠结局的风险更大。既往有流产或死产病史、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和抗磷脂抗体（APA）阳性者的风险性将会增加［1-2］。其中，合并高血压是导致SLE患者妊娠产科不良结局发生率增高的重要原因之一；如合并肺动脉高压，妊娠期间死亡率高达50%，应引起临床工作者的充分重视。研究表明，在疾病静止或稳定期受孕不仅可获得良好的妊娠结局，而且使SLE的恶化率降低。
此外要重视新生儿狼疮的诊断。临床上约50%的新生儿狼疮是因为母体孕期结缔组织疾病被漏诊所致，主要表现为先天性心脏传导阻滞、皮疹、肝功能异常、血小板减少和神经系统异常等。
1.2 抗磷脂综合征 APS是一种以循环中抗磷脂抗体滴度中高度升高，伴有静脉或动脉血栓形成和（或）早期复发性流产、胎儿生长受限（FGR）、死胎、子痫前期和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕的临床综合征。目前研究表明，在所发现的抗磷脂抗体中，抗心磷脂抗体（ACA）、狼疮抗凝物（LA）与临床关系密切。它们主要通过广泛的微小血栓形成，最终导致胎盘栓塞；损伤滋养层细胞，干扰子宫螺旋动脉血管重铸；激活补体以及直接干扰受精卵的发育、着床和胚胎生长等机制导致妊娠不良结局［3］。研究表明，90%以上的妊娠失败或复发性流产可能发生在没有接受过治疗的APS患者。与正常人群相比，APS患者孕中晚期胎儿死亡更常见。由于APA滴度越高，其形成血栓的风险越大［4］，与妊娠、胎儿不良结局密切相关，约30% APS妊娠会发生FGR，18%~48% APS妊娠会发生子痫，50%会存在胎盘功能不全。
1.3 类风湿性关节炎 RA是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病。主要临床表现为小关节滑膜受损所致的关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，晚期因骨质严重破坏、吸收导致关节僵直、畸形和功能障碍。RA好发于育龄女性。与SLE相反，75%~95%的RA患者妊娠期间病情显著缓解，而产后可能复发或新发。这可能是由于SLE以体液免疫反应（Th2型）为主导，而RA则更多由细胞反应（Th1型）所诱发。类风湿因子系IgM抗体，不能通过胎盘屏障，脐带内未发现类风湿因子。因此，RA不增加自然流产率及围生儿死亡率，新生儿亦无直接患病者。许多研究表明，妊娠合并RA并非是导致流产的高危因素，但有一些研究发现RA患者小于胎龄儿（SGA）的发生率增加［5-6］，这可能与严重RA同时并存血管炎性导致胎盘血液供应受到影响以及妊娠时疾病活动、孕期使用可的松（非柳氮磺胺吡啶）有关。虽然RA一般不会造成严重的不良妊娠结局，但严重的RA如累及的关节发生严重变形，关节活动受限，尤其髋关节严重变形者骨产道变形，阻碍经阴道分娩，增加难产率和剖宫产率。
1.4 干燥综合征 SS是一种侵犯外分泌腺（泪腺、唾液腺等）以及其他重要的内脏器官，如肺、肝、胰腺、肾、血液系统、神经系统等而出现复杂的临床表现的一种自身免疫相关疾病。SSA 和SSB抗体是诊断SS较为特异的抗体。SS患者中80%抗SSA 抗体阳性，50%抗SSB抗体阳性。SS患者妊娠时，胎盘可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能障碍。研究发现，SS合并妊娠会增加妊娠并发症和胎儿丢失的风险，SS患者与正常人群相比自然流产率和早产率均明显增加，但并不增加FGR的发生率［7］。诊断SS后妊娠的妇女其新生儿出生体重百分位数明显低于诊断SS前妊娠的妇女。
研究发现，如SS同时合并SLE时，自然流产率和早产率都显著增加。抗SSA和（或） 抗SSB抗体阳性患者妊娠易导致胎儿和新生儿先天性心脏传导阻滞，甚至引发胎儿心脏骤停，其发病率为2%。抗Ro（SS-A）是影响胎儿预后的标志，抗La（SS-B）与慢性乙型肝炎和新生儿红斑相关。如果SS同时合并APS，则流产、早产、溶血、肝酶升高、血小板减少、子痫和胎盘血肿的发病风险增加。
1.5 重症肌无力 MG是一种神经-肌肉接头（突触）间传递功能障碍的自身免疫性疾病，以乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）阳性为特征，主要累及横纹肌的神经-肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体。研究表明，妊娠期MG的发展过程是无法预测的，目前没有确凿的证据表明MG与不良妊娠结局有关。Braga等［8］研究分析了25例MG孕妇，共30次妊娠，分娩了28名新生儿，平均分娩孕周为38.2周，流产率为6.7％，无一例孕产妇或新生儿死亡；未发生FGR、子痫前期、早产或胎儿死亡等不良妊娠结局。但由于神经肌肉接头处冲动传递障碍，可对肌肉收缩功能造成显著影响，这可能对分娩期的产力造成影响［9］。因此，一般建议MG的孕妇采用剖宫产终止妊娠。据报道，全球MG患者孕妇的剖宫产率为64.3％［8］。同时，由于AchR-Ab可以通过胎盘屏障进入胎儿血循环，作用于新生儿神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体（AchR）而表现MG临床特征，称为新生儿暂时性MG（TNM）。有研究通过14年的连续随访98 000名婴儿发现，62名出生于患有MG的母体，其中6.4%患有TNM，表现为患儿出生后数小时至3 d内，出现全身肌张力低下，哭声弱，吸吮、吞咽、呼吸均显困难，腱反射减弱或消失；而且，研究发现新生儿是否发生TNM与母体的MG分期有关。
2 妊娠对风湿免疫性疾病的影响
风湿免疫性疾病发病多较隐蔽而缓慢，病程较长，且大多具有遗传倾向。由于妊娠和分娩期激素水平的变化，有的疾病病情可以从隐匿和不典型向显性转化，病情复发或加重，也有的疾病病情妊娠期可以缓解。
SLE患者一旦妊娠，受胎盘激素的影响，免疫性炎症反应可以被无限放大，表现为低补体血症，抗DNA抗体、抗磷脂抗体和抗凝集素抗体大量产生［10］，可以使轻型或不典型的病例发生疾病活动。有研究发现，整个孕期SLE发生疾病活动的概率增加2~3倍。然而，其疾病是否活动取决于SLE的类型和疾病累及脏器的数量。皮肤型一般妊娠后不发生活动，而SLE狼疮肾患者在孕期易发生疾病活动，其中15%~30%的患者会出现严重的肾脏病变，且即使在妊娠结束后肾脏病变仍会继续恶化。妊娠期SLE病情加重的常见危险因素有妊娠前SLE病情复发次数增加、SLE 疾病活动指数（DAI）评分的增高，低补体血症和（或）抗ds-DNA抗体滴度增加等［11］。
关于妊娠对RA的影响的研究发现，70%~80%患者在妊娠最初几周RA病情可以缓解，特别是在早孕期间。但是，仍有1/4的患者在妊娠期病情保持活动状态，甚至持续到产后，尤其是分娩后的3个月内，RA活动可能会增加。妊娠期RA活动常常被认为对胎儿无不良影响。
研究表明，妊娠可使30%的SS病情加重，母体抗SSA和抗SSB抗体水平在妊娠期会升高，而流产和产后下降。部分患者在分娩后还可能出现疾病的复发。造成产后疾病复发的机制可能是由于妊娠期间胎儿干细胞可通过胎盘进入母体并可持续存在于母体循环中达数十年，这些微嵌合状态的细胞在靶组织中可转变为分化的细胞，而成为自身免疫性疾病的攻击靶或激发自身免疫性疾病的致病因素。
关于妊娠对MG的影响的研究结果显示，妊娠期机体的生理变化对MG病情的影响并不一致。有学者研究发现，妊娠期MG恶化的发生率高达43.3％，46.4％发生在产后。但是大多数的研究表明，产后一段时间是MG临床症状发作的高危期，尤其是在第1次分娩后。有关妊娠对MG病情产生影响的机制尚不明确，激素-免疫-遗传的相互作用可能在MG的发病机制中发挥了重要作用［12］。
3 妊娠合并风湿免疫性疾病的孕期管理
3.1 多学科的整合管理（MDT） 由于妊娠合并风湿免疫性疾病病种的多样性、病情的复杂性，在整个孕期自身抗体可以任意攻击机体的各种组织和细胞，包括胎儿胎盘，从而导致重要器官发生功能障碍，威胁母儿生命。因此，世界卫生组织提出，为了确保妊娠合并风湿免疫性疾病的母婴安全，减少妊娠不良结局的产生，提倡建立妇产科、风湿免疫科、血液科、心血管科、麻醉科、新生儿科等多学科团队，在临床上实施共同整合管理，开展多学科诊疗模式，以降低围产期母婴并发症的发生率和死亡率［13］。
3.2 风湿免疫性疾病相关指标的精准监测 风湿免疫性疾病患者机体内可产生多种多样的自身抗体，这决定了风湿免疫性疾病临床表现的多样性，疾病的严重程度以及疾病是否活动恶化，加之妊娠与风湿免疫性疾病可相互影响，容易导致不良妊娠结局和病情发生变化。因此，加强孕前、孕期和产后母胎监测，以最大限度降低母婴并发症的发生率和死亡率显得尤为重要。
3.2.1 一般指标监测 包括血常规、尿常规、粪常规、血沉、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子、全肝肾功能、心肌酶谱等。
3.2.2 用于疾病筛查的自身免疫抗体监测 主要是抗核抗体（ANA）滴度监测，由于85%左右的风湿免疫性疾病都可以表现为阳性，因此ANA可以作为临床该类疾病的筛选试验。在非孕期一般认为血清ANA滴度在1∶80以上才有临床意义，而且与疾病的活动无关。
3.2.3 用于疾病特异性诊断的自身免疫抗体监测 在典型的APS患者血清或血浆中有抗心磷脂抗体IgG和（或）IgM异构体，中、高滴度（如大于40 GPL或大于99百分位）；抗ds-DNA抗体、抗狼疮抗体和抗Sm抗体可以被认为是SLE的特异性诊断标志，且ds-DNA随着疾病的活动而有变化，若疾病稳定，ds-DNA可以转阴；抗SSA抗体和抗SSB抗体是原发性SS的特异性抗体。有研究表明，LA、高滴度的APA与妊娠丢失相关的阳性预测值可达75%［14］。其中，LA的阳性预测值更高。乙酰胆碱受体抗体阳性是诊断MG的特异性抗体。
3.3 治疗 风湿免疫性疾病的治疗目标和原则是孕前及时诊断、尽早治疗稳定病情；孕期继续治疗并密切监测、防范不良妊娠结局；产后延续药物治疗。由于风湿免疫性疾病是一组程度不同的免疫性炎症反应，可有各种组织和器官的损伤，严重影响其正常功能；即使是同一种疾病，每例患者都可能呈现不同的临床表现和病程，因此，对其治疗还应充分体现个体化原则。
3.3.1 非甾体类抗炎药（NSAIDs） 此类药物主要通过抑制环氧化酶（COX）活性、减少前列腺素合成而具有解热、消炎和镇痛的作用，主要是减轻炎症反应。最早的阿司匹林（乙酰水杨酸）至今仍是治疗急性风湿热和风湿性关节炎的有效药物，其他药物还包括吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸等等。小剂量阿司匹林在孕期使用是安全的。但是也有研究提出，孕30周后，这类药物因可能导致动脉导管过早闭合而建议慎用［15］。
3.3.2 肾上腺皮质激素 主要是指糖皮质激素，具有抗炎和免疫抑制的作用，能快速消除炎症和炎症带来的各种症状。因此，在风湿免疫性疾病的药物治疗时常被选为第一线药物。糖皮质激素是妊娠合并SLE患者的首选药物：（1）表现为关节炎、皮疹的轻型SLE，一般孕期泼尼松维持在5~7.5mg/d。（2）表现为肾病、心包炎、胸膜炎或间质性肺炎、血小板减少等重型SLE，一般采用大剂量泼尼松［1 mg/（kg·d）］。必要时可用甲基泼尼松龙冲击治疗，使用500~1000mg/d，连续3~5 d。糖皮质激素一般不是妊娠合并类风湿关节炎的首选药物。妊娠合并MG者当使用乙酰胆碱脂酶抑制剂（如新斯的明）疗效不满意时，可以加用糖皮质激素。
3.3.3 其他抗风湿药物（DMARDs） 这类药物是通过不同的作用机制起到抗炎及免疫或免疫抑制作用，包括氯喹、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特和环孢菌素等。2016年最新的统计研究表明，除了环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和来氟米特，大多数的免疫抑制剂在孕前和孕期使用是相对安全的［16］。 其中，羟氯喹在孕期应用较广泛，过去10余年的多项研究均表明，羟氯喹在孕期治疗妊娠合并免疫性疾病是安全有效的，而且其与先天性缺陷、自发性流产、胎儿死亡、早产或活产数减少的风险增加无关联性［17］。
3.3.4 生物制剂 包括肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂、白介素（IL）-1和IL-6 拮抗剂等。目前关于妊娠期使用生物制剂的安全性研究数据较少，但是已有研究表明，当益处超过潜在风险时，可以考虑使用TNF-α拮抗剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗和塞妥珠单抗等，而且，研究证实，在孕早中期使用对母儿都是相对安全的。
3.4 重视孕前诊断，选择妊娠时机 据统计，妊娠合并风湿免疫性疾病的患者约50%在孕前并没有得到诊断。孕期由于雌激素水平和机体免疫反应的改变，从而诱发疾病的活动或恶化，引起无法避免的流产、早产、FGR、死胎等不良妊娠结局。因此，对于有复发性流产、胎儿畸形和死胎等不良生产史的育龄期妇女，建议孕前均要进行相关免疫指标的筛查，及时给予正确的诊断。同时，所有患有风湿免疫性疾病的妇女均应在病情稳定、各受损脏器功能恢复正常、所用药物在最小维持剂量时，才可以考虑妊娠。建议孕前进行MDT，相关学科共同参与讨论与评估，选择妊娠的最佳时机，从而确保良好的母婴结局。
3.5 加强产检，适时终止妊娠 妊娠期对母体与胎儿的严密监测是保证良好预后的基础。妊娠合并风湿免疫性疾病的孕妇产检建卡时间要早，产检频率要比普通孕妇要高，妊娠期使用糖皮质激素维持治疗的患者更易发生妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病，因此要关注患者血糖和血压的变化。孕期需监测的重要指标除了前述的指标外，还要监测母体的临床表现、重要脏器功能，胎儿胎盘功能包括胚胎及胎儿的生长发育情况、子宫动脉血流，大畸形筛查，胎儿心电图检查以了解是否存在胎儿先天性房室传导阻滞的情况；监测羊水指标、胎儿生物物理评分、脐动脉血流和电子胎心监护，动态监测是否存在胎儿窘迫的症状，必要时尽快终止妊娠。
3.6 产后的延续处理 由于有些风湿免疫性疾病在产后会加重或复发，所以孕期所用的药物在产后应根据疾病的情况进行调整，并及时到风湿免疫科就诊，继续给予评估和治疗。
参考文献：略
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