静脉血栓栓塞症治疗指南

来源：中国血管外科杂志

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指血液在深静脉内不正常凝结而引起的静脉回流障碍性疾病，可发生于全身各部位静脉，以下肢静脉多见，其与血栓脱落引起的肺动脉栓塞（pulmonary embolism，PE）合称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。VTE年发病率为（104-183）/10万，为第三大常见心血管疾病。急性VTE可导致患者死亡或演变为慢性疾病或致残，严重威胁患者生命安全及影响患者生活质量。

美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP） 一直致力于制定和发布VTE的治疗指南，目前该指南已成为国际上公认的最权威的血栓栓塞性疾病治疗指南。2016年1月，ACCP在《CHEST》杂志上发表了第十版的VTE治疗指南（antithrombotic therapy for VTE disease，AT—10），相对上一版治疗指南（AT—9），更新了12条推荐意见，新增了3条推荐意见。通过共计30条推荐意见，重点介绍了VTE治疗领域的新进展和存在的争议。本文根据指南更新的循证医学证据，结合临床中的实际问题，对指南给出的推荐意见作一解读，以期临床工作者更好地理解和遵循指南。

1.AT—10治疗指南主要更新点及证据级别

依据循证医学的原则将证据级别分为3个等级：强度证据（A级）指无严重局限性的随机化研究；中度证据（B级）指存在严重局限性的随机化研究，如结果不一致或方法学有缺陷；低度证据（C级）指多来自于观察性研究。根据不同证据级别又给予不同的推荐等级（1： 强力推荐；2：选择性推荐）。

AT—10主要更新点如下：①针对VTE的非肿瘤患者，建议前3个月及以后使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，优于使用维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）（2B级）；更优于使用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）（2C级）。 ②针对VTE的肿瘤患者，建议使用LMWH，优于使用VKA（2B级）或是达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（2C级）。③对于VTE患者进行抗凝治疗，不推荐使用下腔静脉滤器（1B级）。④对于DVT患者，不推荐常规使用弹力袜来预防血栓形成后综合征（post－thrombosis syndrome，PTS）（2B级）。⑤对于发生于亚段PE（未累及更近端肺动脉）且无腿部近端DVT 患者，如果VTE复发风险低，推荐随访观察而非抗凝治疗；如果VTE复发风险高，则推荐抗凝治疗（2C级）。对于PE导致低血压的患者，推荐溶栓治疗（2B级），且系统性溶栓优于导管接触溶栓（2C级）。⑥对于没有使用LMWH抗凝而复发的VTE患者，推荐使用LMWH抗凝（2C级）；对于使用LMWH抗凝仍然复发VTE的患者，推荐增加LMWH的剂量（2C级）。

2.抗凝药物的推荐

AT－10指南对于长期抗凝阶段如何选择抗凝药物的意见进行了更新：对于不伴有肿瘤的VTE患者，建议长期抗凝以及延长期抗凝使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，优于使用VKA（2B级）；更优于使用LMWH（2C级）；而对于合并肿瘤的VTE患者，建议使用LMWH，优于使用VKA（2B级）或是达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（2C级）。 新指南认为，未合并肿瘤的VTE患者，其血栓复发风险较低， 选择VKA相对于LMWH，疗效相似却更加经济、方便。而合并肿瘤的VTE患者，LMWH在降低血栓复发风险方面更加有效和可靠，且便于控制和管理。关于新型口服抗凝药物（new oral anticoagulant， NOAC），如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，最近有四项大规模的临床试验证实NOACs在患者出血风险，尤其是颅内出血风险上低于VKA；而且患者口服更加方便。据此，AT－10指南推荐将 NOACs作为非肿瘤DVT患者初始和长期抗凝的首选。尽管有间接证据表明，阿哌沙班出血风险低于其他口服抗凝药，但是新指南特别强调，在NOACs推荐的优先性上不做区分。而关于延长期抗凝药物的选择，AT－9指南推荐不更改抗凝药物，而AT—10指南认为可以考虑更换抗凝药物。AT—10指南推荐的不同情况下的抗凝药物选择及其依据如表1。

 

 

表1   不同情况下推荐使用的抗凝药物及适用人群

特征	优选抗凝药物	适用人群
癌症	LMWH	有以下情况推荐级别更高：刚确诊，广泛的VTE，转移性肿瘤，症状严重，呕吐及合并化疗
避免肠外治疗	利伐沙班、阿哌沙班	全程单药口服抗凝 VKA、达比加群、依度沙班需要起始肠外抗凝
患者意愿-倾向于一天一次口服治疗	利伐沙班、依度沙班、VKA
冠心病	VKA、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班	达比加群可能有增加心梗风险
肝脏疾病凝血障碍	LMWH	有凝血障碍的肝功能损害，NOACs为禁忌症；VKA在肝病患者中较难调控INR达到抗栓作用
肾功能重度损害，CrCl<30ml/min	VKA	NOACs和LMWH禁忌
消化不良及消化道出血	VKA，阿哌沙班	达比加群会导致消化不良发生增加。达比加群利伐沙班和依度沙班较VKA可能导致更多的胃肠道出血事件
医从性差	VKA	INR可以判断患者的医从性，但有些患者更看重NOACs的便利性
使用溶栓治疗	UFH	对于溶栓治疗使用UFH的经验更多
拮抗剂	VKA，UFH
孕妇	LMWH	其他药可能通过胎盘

 

3.抗凝疗程的推荐

AT—10指南定义：为期3个月的抗凝治疗为长期抗凝；超过3个月的抗凝治疗为延长期抗凝。ACCP将抗凝的时间段分为4-6周，3个月,3-12个月，延长治疗未设停药期限四种；并一直提倡根据初始抗凝后VTE再发风险来评估是否需要延长抗凝，新版指南仍然延续这一原则。AT—10指南指出：对于由手术所引起的腿部近端DVT或PE者，推荐抗凝治疗3个月，优于治疗时间较短或延长治疗（1B级）；对于一过性因素引起的腿部DVT或PE患者推荐抗凝治疗3个月，优于治疗时间短于3个月（1B级），优于更长时间（6个月，12个月或24个月）的抗凝（1B级）。对于无诱因的腿部DVT或是PE患者，推荐抗凝至少3个月，优于治疗时间短于3个月（1B级）；在完成至少3个月的抗凝治疗后，应评估出血风险。如果是低危出血风险，建议延长抗凝治疗（未设停药期限）；如果是高危出血风险，则不推荐延长抗凝治疗。对于合并肿瘤的腿部DVT或是PE患者，除非是高危出血风险，均推荐给予延长抗凝治疗（未设停药期限）。指南推荐对于所有延长抗凝治疗的患者应该每年定期评估，根据患者的性别以及D-二聚体水平决定是继续抗凝还是停止抗凝。而关于延长期抗凝如何选择抗凝药物，尽管有证据显示延长期抗凝治疗选择NOACs可以减少80%以上VTE的复发风险且不增加出血风险，但是有随机化临床实验显示，首发无诱因PE患者完成6个月VKA抗凝后，继续给予18个月VKA延长治疗对于预防深静脉血栓复发非常有效，这与AT—9指南推荐的一致。因此，新版指南仍然推荐选择VKA用于延长期抗凝治疗，且认为没有必要在3个月的长期抗凝后换用抗凝药物（2C级）。AT—10指南推荐的不同情况下的抗凝疗程选择如表2。

 

表2   抗凝疗程的推荐

疾病	出血风险	推荐	推荐级别
继发于手术因素的下肢近端DVT 继发于手术/非手术因素的下肢远端DVT	无论出血风险	治疗3个月	1B
继发于非手术因素的下肢近端DVT	低至中出血风险	治疗3个月	2B
	高出血风险		1B
首发无诱因的下肢近端DVT或PE	低至中出血风险	延长治疗	2B
	高出血风险	治疗3个月	1B
再发无诱因的VTE	低出血风险	延长治疗	1B
	中出血风险		2B
	高出血风险	治疗3个月	2B
合并活动性癌症的下肢DVT或PE	非高出血风险	延长治疗	1B
	高出血风险		2B

 

4.阿司匹林在预防深静脉血栓再发中的作用

一直以来阿司匹林被作为抗血小板药物，在动脉狭窄或闭塞性疾病中广泛应用。在两项新的随机临床试验中，将首发无诱因下肢DVT或PE已完成3-18个月抗凝治疗者，随机分入阿司匹林组、安慰剂组接受延长抗凝治疗，结果显示阿司匹林延长抗凝组较安慰剂组减少了1/3血栓再发风险。因此，AT—10指南指出，对于停止抗凝治疗的不明原因DVT或PE，如无阿司匹林禁忌，可以接受阿司匹林来降低深静脉血栓复发的风险。但是需要指出的是：AT—10指南不推荐阿司匹林作为静脉血栓抗凝的合理取代，阿司匹林不能取代抗凝药物。使用阿司匹林是在临床医师认为正规抗凝可以终止之后，即抗凝治疗结束后，使用阿司匹林比不使用任何药物有益。

5.孤立性远端深静脉血栓何时需要抗凝治疗

孤立性远端深静脉血栓是否需要抗凝一直以来都困扰着临床治疗。AT—10指南提出，对于急性孤立性远端腿部深静脉血栓者，其抗凝治疗与急性近端深静脉血栓抗凝治疗相同；对于无严重症状或血栓蔓延危险因素者，建议深静脉连续影像学监测2周，优于抗凝治疗级（2C级）。尽管缺乏高质量的随机对照研究，但目前的研究都倾向认为孤立性远端深静脉血栓危害程度低，血栓很少蔓延，极少引起PE，因此对于孤立性远端DVT患者，AT—10指南建议首先考虑超声随访而非抗凝治疗。仅以下情况建议抗凝治疗：①D-二聚体阳性；②血栓有脱落风险（栓塞段长度>5cm，或多发静脉栓塞，最大栓塞段直径>7mm）；③血栓靠近近端静脉；④持续存在VTE的诱发因素；⑤负瘤生存的肿瘤患者；⑥既往有DVT者；⑦住院患者。

6.导管直接溶栓（catheter-directed thrombosis，CDT）在治疗急性下肢DVT中的作用

一项大型随机临床试验（CAVENT）比较了CDT及仅抗凝治疗分别在下肢PTS中的作用，结果表明CDT在减少PTS发生中效果显著，但并未提高患者生活质量，同时也增加了医疗花费；而且有研究表明，CDT可能增加2倍输血的可能，3倍颅内出血的风险，1.5倍PE的风 险及2倍下腔静脉滤器植入的风险。因而，AT—10指南对CDT的推荐意见未作更改，仅推荐CDT适用于有髂股静脉血栓形成、VTE症状出现≤14天、身体免疫机制健全、预期寿命≥1年、低出血风险者的患者，这类患者可以从CDT中获益。

7.下腔静脉滤器植入的适应证

AT—10指南对于接受抗凝治疗的急性DVT或PE患者，不建议常规使用下腔静脉滤器（1B级）。一项随机临床试验（PREPIC）发现，PE或VTE有再发风险的患者植入滤器3个月后，其再发PE，尤其是致死性PE的风险并未降低，而对于严重PE患者（合并低血压者）的滤器植入是否有益仍存在争议。AT—10指南不建议将各种随机临床试验结果合并，因为植入滤器种类不同、植入时间不同甚至随访时间不同都会对结果造成偏差。因此对于下腔静脉滤器联合抗凝在急性DVT或PE中的推荐等级并未改变，临床工作中应严格把握植入滤器的适应证。

8.逐级加压弹力袜在深静脉血栓预防和治疗中的作用

AT—9指南建议深静脉血栓2年内使用逐级加压弹力袜可显著降低PTS发生率，其证据来源于两个单中心随机临床研究。但该研究并未采取双盲法，也未设安慰剂对照组。因此，AT—10指南认为其临床证据有明显缺陷，且将两个试验结果合并，并不完全具有可信度。事实上，新的研究显示常规使用弹力袜并不能减少PTS的发生，亦不能减少腿部肿痛的症状。因此，AT—10指南不建议VTE治疗后常规使用弹力袜预防PTS。但是这并不意味逐级加压弹力袜在防止PTS中毫无作用。事实上，我们在临床工作中常发现逐级加压弹力袜在缓解患者症状方面确有帮助。

9.PE的治疗

溶栓治疗一直以来被认为是治疗急性PE的主要方法。在一个随机对照试验中，将1006例急性PE伴右心功能紊乱患者随机分配入替奈普酶 肝素或仅肝素治疗组，结果表明溶栓治疗明显减少了心功能紊乱发生率。因此对伴有低血压（如收缩压<90mmHg超过15分钟）的急性PE患者，出血风险不高时，建议全身溶栓治疗，优于不给予全身性溶栓（2B级）；但是该研究也表示，全身溶栓治疗增加了出血风险，而且并非所有患者均可在溶栓治疗中获益。因此，AT—10指南推荐对于大多数不伴有低血压的PE患者，建议先抗凝治疗（1B级）而非溶栓。同时，AT—10指南提出PE风险低的患者可以在家接受治疗或早期出院。新指南突出强调了在家治疗PE的可行性及患者的依从性。建议达到以下标准者可出院治疗PE：①临床体征稳定，心肺功能良好；②无NOACs抗凝的禁忌证，例如：近期出血、严重肝肾功能不全或血小板减少；③患者依从性好；④家庭环境良好，有利于疾病恢复。但是对于住院期间右心功能紊乱及心脏标志物上升者不建议出院治疗。而对于亚段肺栓塞且无近端DVT的患者，如果VTE的复发风险低，建议临床监测优于抗凝治疗（2C级）；如果VTE的复发风险高，建议抗凝治疗优于临床监测（2C级）。

10.抗凝期间复发性静脉血栓的治疗

深静脉血栓复发一直是临床的常见问题。AT—10指南建议对于接受VKA抗凝（达到治疗范围）或达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班抗凝期间复发的患者，应该暂时换用LMWH治疗（2C级）；长期LMWH治疗期间VTE复发者（假定患者依从性良好），建议增加LMWH的剂量约1/4到1/3（2C级）。

总结：AT—10较AT—9有不同程度的更新和增加，其中20条推荐意见具有中等级别证据支持，暂时没有高级别证据支持的推荐意见，这也表明在VTE的防治上仍然任重道远，需要更多随机多中心前瞻性的循证医学证据来确定最优的治疗方案。我们同时注意到，鲜有来自中国的循证医学证据被指南采纳引用，这也表明我国高水平的临床研究有待加强。规范化和个体化是VTE治疗的方向，我们期待未来能有高级别的循证医学证据为临床带来更好的治疗方案，使得VTE患者的疗效取得进一步提高。