摘自：中国介入影像与治疗学2018年第15卷第5期
作者：魏颖恬，肖越勇，亚洲冷冻治疗学会
肺癌发生率逐年增加，并已经成为威胁人民健康的主要疾病。2017年国家癌症中心统计结果显示，肺癌位居导致患者死亡疾病的第一位。研究显示，仅有不到30％的肺癌患者可接受外科手术切除。影像学引导肿瘤的各种消融技术在肺癌治疗中发挥着较大作用。物理消融创伤小、安全性高及疗效可与外科手术媲美，已获得医患双方认可。
物理消融方法中，以射频和微波为代表的热消融及以氩氦刀为代表的冷消融均是在影像学引导下经皮穿刺肿瘤并以极端的温度导致肿瘤细胞坏死。冷冻消融因治疗过程中患者痛苦小、耐受性好、影像学监测时示踪性好已被广泛接受。
影像学引导肺癌冷冻消融具有创伤小、安全性高及疗效好的优点，在肺癌的局部治疗中得到广泛应用，但同样存在并发症风险。为明确影像学引导肺癌局部冷冻消融治疗的技术操作规范以及评估治疗效果，提高手术的安全性及疗效，特制订此共识，供临床参考。
一 肺癌冷冻消融技术的特点
1.1基本原理
以氩-氦冷冻为代表的消融技术是目前较成熟的冷冻消融治疗技术，其主要作用机制为冷冻对靶组织及细胞的物理杀伤、肿瘤破坏微血管栓塞以及冷冻后的肿瘤组织作为抗原引起的机体免疫反应。
其主要原理为通过Joule-Thomson效应，高压氩气可使探针尖端的靶组织冷却至-140℃，导致靶细胞结冰、细胞膜破裂及细胞内容物释放引起微血管闭塞、组织缺血坏死等；而氦气可使靶组织温度从-140℃上升至20℃～40℃，通过这种温度梯度的变化以及多次冻融循环，可提高消融效果，杀灭肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。
1.2引导方式
CT扫描图像质量好，成像速度快，密度分辨率及空间分辨率高，图像较直观，尤其对肺组织及病变显示具有其他影像学方法无法比拟的优势，为最常用的影像学引导方式。
MR扫描可清晰显示“冰球”大小，帮助术者准确判断冷冻范围，且术中手术器械的虚拟针影与病变图像可同时显示于同一幅图像，并实时观察手术器械与靶区病灶位置关系的动态变化。CT及MRＩ显示的“冰球”可直接区分消融区域与肿瘤边界。超声受肺部气体及肋骨影响，很难获得清晰图像，故不推荐超声引导。
1.3冷冻设备
临床治疗肺癌的冷冻消融设备有常温高压气体媒介（氩氦刀）及液体媒介（液氮冷冻设备）。
1.4冷冻探针
不同冷冻消融设备生产厂家的冷冻探针型号规格也不同。常用冷冻探针直径有1.47ｍｍ、1.7ｍｍ、2.0ｍｍ及3.0ｍｍ。使用不同规格的冷冻探针，术中所形成的“冰球”大小不一。探针直径越小形成的“冰球”越小，组织损伤越轻，反之亦然。部分直径较大的冷冻探针内置温差电偶，可实时监测冷冻区域中心的温度。
1.5冷冻温度
“冰球”表面温度为0℃，并不能引起细胞死亡，而冷冻致死性温度为-40℃以下，此温度一般存在于距离“冰球”表面1.0cm以下的区域，因此“冰球”涵盖肿1.0cm以上才具有冷冻消融治疗意义。随着冷冻温度降低，冷冻消融范围不断扩大，冷冻探针饱和冷冻温度最低可达-140℃～-160℃，但过度低温易导致局部组织过度毁损、结构破坏甚至空洞形成。
1.6冷冻参数
由于冷冻探针设计的固有特性，在氩气标准压力下冷冻10min达到“冰球”最大形态，冷冻时间超过15min“冰球”不再增大。对肺肿瘤的冷冻消融一般以10min为宜。冷冻时多采用二次循环冷冻方式，即冷冻10min、复温3min、再冷10min、再复温3min，此治疗模式并非一成不变，还需在影像学监测下观察“冰球”涵盖病灶的情况及其与邻近重要结构的关系，以适当增加或减少冷冻时间。
1.7输出功率
随着输出功率降低，形成的“冰球”趋于减小。当氩气输出功率为100％时，输出的高压氩气可在30～60ｓ达到-140℃左右，多针组合冷冻时，可通过改变某些冷冻探针的功率控制“冰球”形态，如降低邻近重要结构冷冻探针的输出功率，以避免损伤相应器官。
1.8多针组合
目前多采用17G冷冻探针按照一定间距穿刺排列进行多针组合冷冻消融。采用多针穿刺几何布针，并通过调整探针功率进行“差时”冷冻，可达到适形冷冻，使消融靶区更贴合病灶形态。采用多针同时冷冻效率更高，“冰球”内温度分布更均匀，细胞死亡率更高。多针组合冷冻消融适用于大病灶和不规则病灶。
二 肺癌冷冻消融的适应证与禁忌证
适应证：
①Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲａ期（Ｔ3Ｎ1Ｍ0、Ｔ12Ｎ2Ｍ0）的非小细胞肺癌和局限期小细胞肺癌（Ｔ1-2Ｎ0-1Ｍ0），或广泛期小细胞肺癌经全身治疗控制良好，局部原发病灶仍然存活；
②全身其他部位恶性肿瘤发生的肺转移癌；
③经新辅助治疗（化疗或化疗＋放疗）有效的Ｎ2非小细胞肺癌；
④对于转移性单发病灶或多发病灶肺功能良好者，根据患者身体情况及肺功能情况评估决定消融数量；
⑤因高龄或基础疾病无法耐受全麻开胸手术患者；
⑥CT检查显示不能彻底切除的肿瘤；
⑦化疗或靶向药物治疗耐药；
⑧肿瘤体积巨大，累及纵隔、心包，需冷冻消融减瘤或需结合免疫治疗；
⑨采用多种治疗方法，局部病灶稳定但不能消失或缩小不明显。
禁忌证：
①两肺弥漫性病灶，消融治疗无法改善病情；
②胸膜广泛转移伴大量胸腔积液；
③肿瘤邻近纵隔大血管穿刺困难或因对比剂过敏或患者自身无法配合等原因造成进针路径选择困难；
④病灶包绕血管消融易导致严重出血；
⑤肺功能严重受损，最大通气量＜40％；
⑥血小板计数＜70×109/Ｌ及严重凝血功能异常不能承受手术（抗凝治疗和/或抗凝药物应用者应在消融治疗前停用1周以上）；
⑦全身状况差（全身多发转移、严重感染、高热）、明显恶病质、重要脏器功能严重不全、严重贫血及营养代谢紊乱短期不能改善。
三 术前准备
3.1临床资料
患者应于2周内接受胸部增强CT检查，必要时接受ＰＥＴ/CT检查。对患者进行肺功能、心功能、实验室检查（血、尿、便常规），普通生化检查，凝血常规、血栓弹力图-普通测试，肿瘤标志物检查，血型、血清术前八项检查等；对于有其他基础疾病患者，应补充相关检查，以便术前评估消融的可行性。
3.2病理学诊断
术前获得病理学诊断，对具有影像学特性的磨玻璃样早期肺癌患者，可在患者及家属知情同意的前提下先消融后活检，以避免大咯血。
3.3设备及器械
冷冻消融设备及冷冻探针；多层螺旋CT或MR扫描仪，具有快速重建或透视功能；多功能心电监护设备；手术相关器材、术中抢救及气管插管设备；氧气、氩气、氦气；配套温毯机。
3.4急救车及药品
麻醉、镇静、镇痛药物，止血药、降压药、糖皮质激素等以及常规急救设备（除颤仪、呼吸机等）。
3.5患者准备
①术前停止服用任何抗凝及活血药物1周以上；
②患者及家属（受委托人）签署手术知情同意书；
③术前6h禁食、水，高血压和糖尿病患者可继续服用抗高血压和治疗糖尿病药物；咳嗽明显者术前1～2h口服镇咳药物；
④建立静脉通道；
⑤训练患者于平静状态下屏气；
⑥对患者进行术前心理疏导。
四 手术操作步骤与方法
根据术前影像学检查选择合适体位：可使患者采取仰卧、侧卧或斜位等，尽量避免采用俯卧位。术中实时监测患者血压、血氧饱和度、心率和心电图，MRＩ引导时需采用磁兼容设备。术前建立静脉通道以备术前及术中用药。持续低流量吸氧（1～3Ｌ/min，氧浓度25％～33％），开启温毯机保持患者体温。
影像学定位：常规进行胸部CT或MR扫描，必要时进行术中增强扫描，以显示胸部解剖结构及其与肿瘤的位置关系；术前确定穿刺进针位点和路径，规划穿刺进入肿瘤的层面、进针角度和深度，避开心脏、大血管以及气管等重要组织结构，以确保手术安全性。消毒麻醉：局部手术区域常规消毒铺巾，采用1％利多卡因注射液于穿刺点局部麻醉，也可采取静脉麻醉或全身麻醉。
冷冻探针穿刺：冷冻探针首先在体外试针，确保冷冻探针工作正常；行徒手定位步进式穿刺或导航设备引导下穿刺，依据术前定位扫描所设计的进针计划，将冷冻探针穿刺至预定目标，再经CT/MR扫描确认。
五 冷冻探针的选择和冷冻模式
按照病灶形态、大小和位置选择冷冻探针的型号和数目。
5.1多针组合适形冷冻
采用17G冷冻探针，病灶最大径＜3cm时将2～3根探针穿刺置于病灶边缘，形成对称“夹击冷冻”；病灶最大径≥3cm时采用4～6根冷冻探针按照1.5cm距离立体排列，使“冰球”涵盖全部肿瘤体积。
5.2粗针穿刺冷冻
采用17G以上探针，根据病灶体积选择数量。对瘤体较大且靠近重要结构的肿瘤行姑息性减瘤冷冻时，一般采用1～3根冷冻探针，治疗原则是尽可能使“冰球”涵盖较多的瘤组织；根据探针直径可采取直接穿刺或带鞘植入探针，后者需行穿刺针道填充止血，且体表穿刺点周围区域注意保暖，避免皮肤冻伤。
六 冷冻消融与影像学监测
以氩氦刀为例，治疗开始时氩气快速冷冻10～20min，氦气快速复温2～5min，并进行重复冷冻及复温，根据影像学显示“冰球”涵盖病灶情况决定是否增加冷冻时间。
冷冻过程中需间隔5min行CT或MR扫描以监测冷冻形成形态和涵盖病灶情况，并通过调整不同部位冷冻探针的功率形成适合病灶形态的“冰球”；当“冰球”边缘超过病灶＞1cm时加热，使探针周围冰晶融化，拔出冷冻探针；局部穿刺针进针点粘贴无菌敷料；行CT或MR扫描，了解有无气胸、出血等并发症，结束治疗。
七 术后恢复
持续心电监护实时监测患者血压、血氧饱和度、心率等生命体征12h以上；常规禁食6h；持续低流量吸氧，如无迟发性并发症发生，第2天患者即可下床正常活动；观察病情变化，术后24h复查胸片观察有无出血、气胸等，必要时复查胸部CT并酌情对症处理；常规使用止血剂1～3天、碱化尿液，按照《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发285号），必要时进行抗生素预防治疗；如患者咳嗽剧烈，可酌情使用止咳药物。
八 并发症处理
8.1气胸
为常见并发症之一，发生率约20％～40％，一般于术中或术后迟发性出现。慢性阻塞性肺疾病患者气胸发生率较高。气胸量较少时患者多无症状，大量气胸时患者出现憋气、呼吸困难等症状，氧饱和度下降。气胸量不超过30％时可不予处理，合对并肺气肿患者可行抽气治疗；气胸量大于30％以及持续性增长时，则需行穿刺置管胸腔闭式引流。
8.2出血
术中或术后可出现咯血或痰中带血，一般持续3～7天，可口服止血药物进行治疗。出血量大时给予垂体后叶素治疗。
8.3胸腔积液
多为血胸或反应性胸腔积液，胸部CT扫描时应注意是否为持续性出血，部分患者可出现液气胸。中等或大量胸腔积液者可行置管引流，持续性出血时加用止血药物或其他必要止血措施。
8.4皮下气肿
多见于慢性阻塞性肺疾病合并气胸的患者，应行气胸置管引流，可自行吸收。
8.5皮肤损伤
多为皮肤冻伤。无需特殊处理，注意保护伤口，常规换药可治愈。
8.6胸膜瘘
少见，主要为冷冻过度所致。当肿瘤邻近胸膜，冷冻时间过长可导致胸膜损伤产生胸膜瘘，可行胸腔闭式引流。
8.7冷休克
少见，主要因长时间低温冷冻消融后，患者体温降低，继而出现血压下降、心率加快、出汗等表现。应及时采用复温措施，提高患者体温，并给予补液、多巴胺药物等升压措施纠正。
8.8肾功能受损
常见于肿瘤体积大、一次冷冻面积大、肿瘤液化坏死显著者。术中应静脉输注碳酸氢钠碱化尿液，术后水化，及时检测生化指标。
8.9其他
如术后发热、胸痛、喘憋、恶心、呕吐、一过性血压升高、心动过速及膈肌痉挛所致呃逆等临床表现，对症处理即可。
九 疗效评价
可依据WHO实体瘤疗效评价标准或改良RECIST评价治疗效果。主要通过术后影像学检查测量肿瘤大小及肿瘤存活情况。主要时间节点为术后即刻及术后3、6、12个月复查CT，必要时复查ＰＥＴ/CT。
9.1近期和远期疗效评价
近期疗效：根据WHO实体瘤近期疗效评价标准，分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）和进展（ＰＤ），并可计算有效率（ＲＲ）：ＲＲ＝（ＣＲ＋ＰＲ）×100％。远期疗效：主要参考WHO的中位生存期及生存率、局部复发率、远处转移率评价标准，以患者死亡作为随访终点。
9.2临床评价
近期主要观察患者的临床症状、体质量和精神状态改善情况等；远期主要观察患者中位生存期、总生存率、无复发生存率和局部复发率等。
9.3影像学评价
CT平扫：可显示病灶形态和密度变化；冷冻后因组织坏死，肿瘤密度较术前减低，小病灶冷冻初期病灶体积增大，肿瘤影像学特征如分叶、毛刺等消失，1个月后病灶体积逐渐缩小；CT增强扫描：与术前相比病灶呈无强化的低密度影，如果病灶内有强化表明肿瘤有残留；ＰＥＴ/CT：为最准确的评价方法，可通过瘤体内代谢的减少或消失来反映肿瘤组织细胞坏死及其程度。
转归：早期冷冻彻底消融的肺癌术后3个月后可逐渐吸收或为纤维组织所替代。
根据局部病灶冷冻消融程度分为完全消融或根治性冷冻消融、不完全消融或减瘤性消融。完全消融：肿瘤消融区病灶彻底坏死、消失，如无局部复发，无淋巴结及远处转移者为病情稳定。不完全消融：由于病灶巨大或邻近重要结构，“冰球”无法涵盖全部肿瘤并超过1cm以上，可使消融区边缘处病灶残留；对于此类病变，消融目的主要在于减轻肿瘤负荷，消融过程中冷冻范围宜占肿瘤体积90％以上；术后短期临床症状可改善，但随病程延长，残留肿瘤细胞增殖，原术中冷冻坏死区或坏死区域边缘可出现新生肿瘤组织，此时可联合其他治疗方法如病灶边缘植入放射性粒子，以获得更好疗效。
十 影响肺癌冷冻消融疗效的因素
10.1肿瘤本身的因素
冷冻消融属于组织破坏无选择性物理消融，不依赖于肿瘤细胞对治疗的敏感性，对各种细胞类型的肿瘤均有效。肺癌冷冻消融的疗效与肿瘤的位置、形态、大小、ＴＮＭ分期及其与周围重要脏器的毗邻关系有关。当肿瘤最大径＜3cm、边界清晰、未侵及其他重要结构时，冷冻消融可达到外科切除疗效。
10.2病灶周围环境
病灶邻近主动脉时，可出现“热池效应”。由于血管内血液流动将低温带向全身，使患者体温降低，病灶温度不易达到彻底性消融温度。
10.3技术因素
多针组合适形冷冻是冷冻消融的基本技术，消融疗效与术者操作熟练程度、术前布针计划制定、术中穿刺针方位及冷冻探针功率调整有关，这些也是决定冷冻消融能否达到“冰球”完全覆盖病灶范围且不出现并发症的因素。
因此，要求术者应熟练掌握精确的穿刺布针技术及冷冻消融基本原则，并具有独立的急危重症救治及并发症处理能力。
十一 肺癌冷冻消融后的综合个体化治疗
影像学导引下的肺癌冷冻消融治疗属微创局部治疗，由于肿瘤为全身性疾病，特别是腺癌患者，部分术前可能已经发生亚临床转移，故除局部冷冻消融治疗外，必须根据肿瘤病理学类型进行综合个体化治疗。可根据不同情况选择不同的治疗方法，如患者存在驱动基因突变，应采用分子靶向药物治疗，同时根据具体情况进行化疗和免疫治疗，以控制肿瘤生长、提高治疗有效率和延长患者总体生存期，进一步提高肺癌治疗的效果。
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参考文献：略
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