作者： 浙江大学医学院附属第二医院神经内科 张宝荣
帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要病理表现为明显的多巴胺能神经元丢失和内含α-突触核蛋白的路易小体和路易神经突形成。病理进展到黑质致密部等结构时，会出现经典的运动症状，如运动迟缓、肌肉强直、静止性震颤等。尽管可以通过多巴胺补充治疗等改善症状，但帕金森病的进行性残疾仍是一个不可逆转的过程。当到达疾病中晚期时，患者常出现运动并发症（症状波动和异动症），可伴有非运动症状（精神障碍、痴呆、自主神经功能障碍、睡眠障碍等）。因此对于中晚期患者的治疗，既要继续力求改善运动症状，也需要妥善处理运动并发症和非运动症状。
1. 症状波动（剂末现象等）的治疗：（1）复方左旋多巴是帕金森病最有效的对症治疗药物，因此非侵入性治疗的首选就是对多巴胺能治疗进行优化。①适当增加左旋多巴剂量及次数，剂末现象开期就可能延长、关期缩短；②使用左旋多巴缓释剂替换常释剂，一项3期试验结果显示，与标准释放制剂相比，服用缓释剂的关期时间减少了1 h以上。缓释剂主要用来延长左旋多巴在夜间的作用，由于吸收降低，其给药剂量一般高于常规的20%～30%。（2）单胺氧化酶B型抑制剂可作为左旋多巴的辅助药物来提供更连续的多巴胺能刺激，减少运动并发症。根据国际运动障碍协会（MDS）的建议，雷沙吉兰对症状波动的治疗被认为是有效、临床有用的。PRESTO和LARGO临床试验显示，复方左旋多巴中添加0.5～1.0 mg雷沙吉兰显著减少了关期时间，增加了开期时间。然而，单胺氧化酶B型抑制剂可能增加异动症的风险。（3）儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂辅助左旋多巴治疗时，可延长左旋多巴的消除半衰期，使每片片剂的疗效提升约30%。左旋多巴治疗联合恩他卡朋减少关期时间，增加开期时间。在MDS的循证建议中，恩他卡朋对症状波动的治疗被认为是有效、临床有用的。但是STRIDE-PD试验表明，接受恩他卡朋联合治疗的患者发生异动症的风险增加。（4）多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists，DAs）常用的有普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀，在MDS的循证建议中对于症状波动均是有效、临床有用的。DAs在缩短关期时间上效果显著，目前常用的24 h长效缓释剂明显提升了患者的用药依从性。同时有研究表明，罗替戈汀联合复方左旋多巴可以显著改善夜间睡眠障碍和清晨运动症状，长效缓释剂罗匹尼罗联合复方左旋多巴可以延迟异动症的发生。但是DAs的不良反应要特别引起重视。超过40%的口服DAs治疗的患者发生冲动控制障碍，如病态赌博、强制性消费、性欲亢进等。而因此停药后的患者，在15%～20%的时间里会出现如焦虑、惊恐发作等停药反应。所以有时即使发生冲动控制障碍等，也不能轻易停药，可适当减少剂量，这些不良反应就有可能消失。同时，临床上对于有痴呆、幻觉、睡眠障碍等患者，对于是否使用DAs应持谨慎态度。（5）伊曲茶碱是一种选择性的腺苷A2A受体拮抗剂，在MDS的循证建议中是可能有效、临床可能有用的。但在临床试验中作为辅助治疗显示出能明显缩短中晚期帕金森病患者的关期时间。目前该药作为复方左旋多巴的一种新型附加疗法，已被FDA批准上市。伊曲茶碱最常见的不良反应是诱发异动症，治疗时应监测患者是否出现异动症或现有异动症加重。
2. 异动症的治疗：治疗异动症最常见的方法是调整左旋多巴的剂量及给药时间，即优化多巴胺治疗。将左旋多巴剂量碎片化，在不增加或适度增加每日总剂量的基础上，减少每次剂量，增加用药次数。目前唯一被证明对左旋多巴引起的异动症明确有效的药物是金刚烷胺。也可试用氯氮平，但要注意白细胞减少等不良反应。需要警惕的是，老年晚期帕金森病患者加用金刚烷胺后可能出现幻觉、肢体网状青斑等不良反应。
侵入性治疗主要包括3种：（1）深部脑电刺激（deep brain stimulation，DBS）主要用于治疗疗效减退造成的影响，如运动波动、震颤和异动症。双侧丘脑底核或双侧苍白球DBS在MDS的循证建议中，对于症状波动和异动症的治疗均是有效、临床有用的。但需要警惕的是，DBS对于左旋多巴无反应的症状，如认知障碍、情绪障碍、自主神经功能障碍等，基本无改善作用，甚至可能恶化。（2）左旋多巴卡比多巴肠内凝胶经胃空肠造口术，通过泵持续给药，使血浆左旋多巴水平更稳定持续，可用于运动波动和异动症的治疗。在MDS的循证建议中，对于运动波动治疗是有效、临床有用的；而对于异动症被认为是可能有效、临床有用的。（3）持续皮下注射阿扑吗啡，在MDS的循证建议中，对于症状波动治疗是有效、临床有用的。主要不良反应是恶心、头晕、肾功能损害以及注射点可能形成小结节等。
1. 神经精神症状的治疗：神经精神症状包括痴呆、认知障碍、抑郁、焦虑、冷漠、精神症状、冲动控制障碍等。（1）对于痴呆和非痴呆性认知障碍，卡巴拉汀是唯一被MDS推荐为有效、临床有用的药物。（2）对于抑郁，三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂是主要的选择药物。普拉克索、文拉法辛被MDS推荐为有效、临床有用的。三环类抗抑郁药中的阿米替林、地昔帕明则被认为是可能有效、临床有用的。认知行为疗法也是一种有前景的治疗手段，被认为是可能有效、临床有用的。而对于严重的抑郁患者，可以采取经颅磁刺激或电休克疗法。（3）对于焦虑和冷漠的帕金森病患者，目前并没有明确的药物和相关的临床试验。利伐斯的明对于冷漠的治疗临床上可能有效。（4）对于精神症状和幻觉，首先要停用或减量可能起作用的药物，如金刚烷胺、DAs、单胺氧化酶B型抑制剂等。作为抗精神病药的氯氮平被推荐为有效、临床有用的。但粒细胞缺乏的风险和频繁的抽血需要限制了它的使用。同样被推荐为有效、临床有用的匹莫范色林，没有阻断多巴胺受体的机制，所以不会加重帕金森症状。但需要警惕匹莫范色林可能的不良反应。同时要注意所有的抗精神病药物都不推荐用于痴呆患者。（5）对于冲动控制障碍，纳曲酮和金刚烷胺被MDS建议为证据不足，临床上仍需观察。认知行为疗法被推荐为可能有效，临床上可能有用，对于冲动控制障碍的治疗有前景。
2. 自主神经功能障碍的治疗：自主神经功能障碍包括直立性低血压、排尿功能障碍、勃起障碍、胃肠功能障碍、流涎等。（1）对于直立性低血压（orthostatic hypotension，OH），首选非药物治疗，如弹力袜、腹部绑带、增加水和盐的摄入量、睡眠时抬高头位等。OH常伴仰卧位高血压，所以治疗上应注意不加重仰卧位高血压。氟氢可的松和米多君常用于OH的治疗，但是它们可能加重仰卧位高血压。在MDS循证中，被认为是证据不足，但临床上可能有用。屈昔多巴被批准用于神经源性OH的治疗，MDS循证中认为短期内有效，对于长期治疗OH的有效性和安全性尚无足够证据。（2）对于便秘，MDS认为鲁比前列素、益生菌和益生元纤维、聚乙二醇可能有效，临床上可能有用。（3）对于性功能障碍，唯一被认为有效且临床有用的药物是西地那非。（4）对于排尿障碍相关的研究很少，并没有明确的药物推荐，西地那非可能有用，但疗效相关证据不足。（5）对于流涎，肉毒毒素注射治疗被认为有效且临床有用。
3. 睡眠和觉醒障碍的治疗的治疗：对于快速动眼期的睡眠行为障碍，通常使用氯硝西泮和褪黑素治疗。同时有研究显示，认知行为疗法配合强光疗法或多塞平10 mg/d可显著改善失眠情况。而对于白天过度嗜睡和突然入睡，莫达非尼被认为临床可能有用，但证据不足。同时，它可能的不良反应也值得警惕，除了药疹，许多既往有精神病史的患者用药后出现精神不良事件。
4. 其他症状的治疗：其他症状包括疼痛、嗅觉减退等。嗅觉减退在出现帕金森病典型的运动症状前就可能发生，但目前尚未有效的治疗手段。纳洛酮缓释剂被认为临床上可能有用，虽然证据不足，但它在非帕金森病的严重慢性疼痛治疗中被确定有明确疗效。优化多巴胺治疗对于疼痛可能有效，而对于肌张力障碍的局灶性疼痛，肉毒毒素注射可能有效。其他的治疗方法如非甾体类抗炎药、阿片类药物、抗抑郁药和经颅磁刺激都被发现对于帕金森病患者的疼痛有效。
中晚期帕金森病患者常出现运动并发症，伴非运动症状，治疗时需兼顾两方面。左旋多巴药物优化是运动并发症非侵入性治疗的重要方法，包括对用药方式、时间以及加用其他不同机制的抗帕金森药物。运动并发症侵入性治疗对于部分中晚期患者来说是一种选择，需要多学科团队评估后决定。对于非运动症状，目前主要是对症治疗。由于患者的症状、对药物的敏感性不同，最终治疗方案的选择要符合个体化原则。
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