2014（0401）免疫抑制剂在肾脏疾病中的合理应用-指南的个体化实践

付平，苟慎菊，汤曦.免疫抑制剂在肾脏疾病中的合理应用-指南的个体化实践［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,2014，3(4)：173-176.

免疫抑制剂在肾脏疾病中的合理应用-指南的个体化实践

付平 苟慎菊 汤曦

免疫异常是肾小球疾病发病的重要机制之一，因此，免疫抑制剂在治疗肾小球疾病中占有举足轻重的地位。免疫抑制剂主要通过抑制机体的免疫应答和免疫病理反应而达到治疗免疫性疾病及对抗器官移植排斥等。早在20世纪20年代Esherich首次提出免疫异常是肾小球疾病的重要发病机制之一。20世纪60年代糖皮质激素被首先应用于治疗肾病综合征,随着免疫机理研究的深入及免疫技术的提高，新的免疫抑制剂或生物制剂不断诞生并被应用于治疗肾脏疾病，如吗替麦考酚酯、他克莫司、西罗莫司、咪唑立宾、利妥昔单抗等。

目前常用的免疫抑制剂主要包括以下几类：（1）糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼龙等;（2）烷化剂，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥；（3）抗代谢药物，如能抑制嘌呤合成的硫唑嘌呤和咪唑立宾，DNA合成抑制剂甲氨蝶呤，次黄嘌呤单核甘脱氢酶抑制剂吗替麦考酚酯；（4）核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂，如来氟米特、羟基脲；（5）钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素A、他克莫司；（6）雷帕霉素靶分子抑制剂，如西罗莫司; (7)单克隆抗体，如利妥昔单抗、依库珠单抗；(8)中药类免疫抑制剂，如雷公藤多苷、白芍总苷等［1］。

肾脏疾病免疫抑制剂的使用包括诱导缓解、维持缓解以及复发的治疗，使用时间通常较长；免疫抑制剂疗程或剂量不足会影响疗效，或增加复发机率，反之，如使用过度,则会增加感染、肝肾功能损害、骨髓抑制以及诱发肿瘤等风险。因此,如何规范、合理使用免疫抑制剂已被肾脏病学者提上议程。2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: ImprovingGlobal Outcomes, KDIGO）制订的临床实践指南为肾脏疾病免疫抑制剂的选择提供了依据。

一、微小病变肾病（minimal change disease, MCD）

MCD诱导缓解治疗的首选方案是糖皮质激素，糖皮质激素的治疗需遵守：足量、足疗程、缓慢减量的原则。初始治疗方案常用泼尼松1 mg/(kg·d)（不超过80 mg/d）或2mg/kg 隔日口服（不超过120 mg）连续使用4周以上直至缓解（最长不超过16周），之后在半年内缓慢减量。对于不能耐受糖皮质激素副作用的患者以及反复复发或激素依赖的患者，可选择口服环磷酰胺［cyclophosphamide，CTX; 2~2.5 mg/(kg·d)，连用8周］或钙调神经磷酸酶抑制剂［calcineurin inhibitors，CNI；环孢素A 3~5 mg/(kg·d) 或他克莫司0.05~0.1 mg/(kg·d)，疗程1~2年］，其次可考虑吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）；0.5~1.5 g/d，疗程1~2年。

二、特发性局灶节段性肾小球硬化 (idiopathic focal segmental glomerulosclerosis, IFSGS)

局灶节段性肾小球硬化首先应查找继发因素。当IFSGS表现为肾病综合征时，需要进行免疫抑制治疗。IFSGS的初始治疗首选糖皮质激素，治疗剂量及疗程同MCD，但多数IFSGS患者缓解慢，所以大剂量糖皮质激素使用时间偏长。对于存在糖皮质激素使用相对禁忌证或不能耐受糖皮质激素副作用的患者（如无法控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），CNI环孢素A或他克莫司可以作为IFSGS的一线治疗方案。另外，也有研究支持其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、MMF联合小剂量糖皮质激素作为替代治疗方案［2-3］。

三、特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）

2012年KDIGO指出，IMN患者使用免疫抑制剂的适用范围为：表现为肾病综合征并至少符合以下一项：尿蛋白持续＞4 g，并且维持在基线水平50%以上，且至少6个月的降压、降蛋白治疗未出现下降趋势；出现肾病综合征相关的严重、致残或威胁生命的并发症；诊断后6到12个月血清肌酐升高≥30%，但估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）不低于25~30 ml/min，且这一改变不能由并发症来解释。IMN的初始治疗仍首选糖皮质激素和烷化剂交替使用6个月的方案，烷化剂中CTX优于苯丁酸氮芥［4］。对于存在糖皮质激素+烷化剂相对禁忌证或不能耐受的患者，CNI环孢素A或他克莫司可以作为IMN的替代初始治疗方案。另外，有随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究提示MMF联合小剂量糖皮质激素对IMN也有一定效果［5］。一些观察性研究发现利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素对IMN是有效的［6-10］，当首选药物存在使用禁忌证或不能耐受副作用时，这些药物可以考虑使用。但是，近期国内的一篇系统评价提示对于IMN，环孢素、他克莫司、MMF、促肾上腺皮质激素等新型免疫抑制剂治疗的有效性和安全性并不优于经典的糖皮质激素联合烷化剂方案［11］。

四、IgA肾病

IgA肾病免疫抑制剂的使用比较严格，蛋白尿的控制首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂类药物，含血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂类药物支持治疗3~6个月，若蛋白尿仍持续≥1 g/d，且GFR>50 ml/min,可单用糖皮质激素治疗6个月；GFR<30>

紫癜性肾炎的免疫抑制剂使用参照IgA肾病。

五、狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）

LN的治疗建立在肾脏病理分型的基础之上。一些单纯性LN不需要免疫抑制剂治疗，当合并系统表现时，参照肾外表现的狼疮选择相应的免疫抑制剂，这类LN包括：Ⅰ型LN；Ⅱ型 LN蛋白尿<1 g/d；v型ln肾功能正常，蛋白尿水平未达到肾病综合征水平；vi型ln。ⅱ型="" ln蛋白尿="">3 g/d时，可参照MCD治疗方案给予糖皮质激素或CNI。Ⅲ型和Ⅳ型LN需要使用免疫抑制剂，推荐糖皮质激素联合CTX或MMF作为首选，其次，糖皮质激素联合硫唑嘌呤或者环孢素A也被证明是有效的［17-18］。糖皮质激素联合他克莫司和MMF的“多靶点”方案在中国人群中被证明是有效的［19］。有持续性肾病综合征水平的蛋白尿的单纯的V型LN，建议使用糖皮质激素联合CTX、CNI、MMF或硫唑嘌呤其中之一进行治疗。

六、抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody， ANCA）相关小血管炎

ANCA相关小血管炎诱导缓解的首选经典方案是糖皮质激素联合CTX治疗。2010年NEJM杂志发表了两篇利妥昔单抗和CTX比较治疗ANCA相关小血管炎的RCT研究［20, 21］，两篇文章都提示利妥昔单抗诱导缓解的有效性及安全性方面并不逊于CTX, 所以2012 KDIGO指南推荐将利妥昔单抗作为ANCA相关小血管炎诱导缓解的一线治疗方案。除此以外，有小样本研究提示MMF对ANCA相关小血管炎有一定治疗效果［22］，这还需要大样本RCT的进一步验证。2008年欧洲抗风湿病联盟（European League AgainstRheumatism, EULAR）［23］提示根据病情严重程度将ANCA相关小血管炎患者进行分级，制订相应的治疗计划。对于患者临床表现轻微，没有脏器损害、没有威胁到生命的ANCA相关小血管炎患者，可使用糖皮质激素联合甲氨蝶呤治疗。

七、抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)肾炎

抗GBM 肾炎的基本治疗方案为在血浆置换的基础上使用糖皮质激素联合CTX。抗GBM 肾炎和其他肾小球肾炎相比，发病率较低，病情发展迅速，通常只损伤肾脏和肺脏，复发罕见，目前尚缺乏大样本研究可替代CTX的免疫抑制剂。

总之，指南纳入的治疗肾小球肾炎的免疫抑制剂基于目前已有结果的大样本RCT研究，规范了常见免疫抑制剂的适应证、剂量和疗程。(1) 指南根据病理类型及病因，推荐了MCD、FSGS、IMN、IgA肾病、过敏性紫癜性肾炎、LN、ANCA相关小血管炎及抗GBM肾炎等肾小球疾病免疫抑制剂首选方案、替代方案。对于肾病综合征，强调了病理的重要性。MCD、FSGS首先单用糖皮质激素，糖皮质激素依赖或耐药考虑CTX或CNI替代方案。IMN的初始治疗仍推荐糖皮质激素联合CTX。(2) 根据目前的数据，对MCD、FSGS、IMN、ANCA相关小血管炎等的糖皮质激素或二线免疫抑制剂使用剂量和疗程进行了推荐。(3) 指南中首次明确提出了免疫抑制剂使用的禁忌情况。对血清肌酐持续>309 μmol/L（3.5 mg/dl）或eGFR<30ml in及超声显示肾脏体积明显缩小者（例如长度小于8="" cm），或出现严重的合并症或潜在的危及生命的感染时，避免使用免疫抑制治疗。(4)="">

同时，指南的制定是基于目前已有结果的RCT研究，其纳入的对象具有年龄、种族、适应证代表性，具有一定偏移或局限性。（1）指南中参考的RCT绝大多数基于西方人群，缺少来自于亚裔人群的研究证据。众所周知，不同于高加索人群以代谢性相关肾病为主，我国的肾小球疾病谱仍以原发性肾小球疾病为主。且肾小球疾病病理表现、疾病进展与西方人群仍存在差异。IgA肾病病理分型中与西方人群，仍存在差异 。KDIGO指南中将新月体IgA肾病定义为伴有肾功能急剧恶化且肾活检显示大于50%肾小球出现新月体的IgA肾病。对于该定义中新月体的比例仍有待商榷。新月体的数目可能受肾活检取材操作的影响。同时，新月体具有细胞性、纤维性两大类。那么对于部分新月体比例不足50%但均为细胞性的患者，是否需要积极干预？如何结合国情严格把握免疫抑制剂在肾脏病中使用的适应证，应切合我国肾小球疾病患者的特点，和自身研究数据，以避免过度扩大或保守缩小。（2）关于糖皮质激素使用的剂量、疗程，指南推荐MCD糖皮质激素的最大用量80 mg/d，最大剂量维持时间如果达到完全缓解则初始大剂量糖皮质激素治疗至少持续4周，如果不能完全缓解最长持续16周。但大剂量糖激素的使用增加股骨头坏死、重症感染、代谢紊乱等风险。亚裔人群体型偏小，笔者认为对于糖皮质激素的最大用量及疗程，应该酌情减少。（3）指南中忽略了药物代谢的基因多态性、药物间的相互作用以及疾病状态下药物代谢的改变。免疫抑制剂主要通过肝脏或肾脏代谢。CNI的代谢受CY3A5的影响，建议进行基因检测指导用药。MMF与CNI治疗窗相对较窄，个体化血药浓度监测有助于治疗实施的安全性与有效性。CTX的使用应根据eGFR调整。硫唑嘌呤与别嘌呤醇联用会阻碍硫唑嘌呤代谢，增加不良事件。此外，中国人群乙型肝炎患病率高，肾病合并乙型肝炎的患者并不罕见。对于该部分患者糖皮质激素用量如何？Li等［24］的研究发现小剂量糖皮质激素联合MMF治疗HBsAg阳性的MCD或系膜增生性肾小球肾炎患者的疗效与足量糖皮质激素方案相当，但乙型病毒性肝炎复燃的几率显著降低。

此外，对于糖皮质激素、CTX、MMF或他克莫司治疗无效的情况，其他免疫抑制剂，如来氟米特、咪唑立宾、雷帕霉素、雷公藤多苷、利妥昔单抗等，也逐渐用于多种免疫相关性肾脏疾病的治疗，其疗效和安全性有待于前瞻性多中心RCT试验的结果。随着肾脏病免疫发病机制及肾移植研究的深入，多靶点干预兴起。最近研究发现免疫抑制剂具有肾脏足细胞直接保护作用，来氟米特、雷帕霉素等已被尝试应用于糖尿病肾病。随着药物基因组学、表观遗传学等的发展，个体化导向的药物干预策略应运而生。

免疫抑制剂是一把双刃剑。在临床实践中需进一步了解各种免疫抑制剂的作用机制、适用范围、可能的副作用，结合患者的临床病理表现，选择适当的免疫抑制剂，并及时评估所选药物的疗效及副作用。其次，应结合种族、国情，在治疗方案的制订时考虑患者的经济状况、药物耐受情况等作出相应的调整。综合上述，肾小球肾炎免疫抑制的使用应以指南为指导，合理制订个体化治疗方案。

参考文献（略）

付平，苟慎菊，汤曦.免疫抑制剂在肾脏疾病中的合理应用-指南的个体化实践［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,2014，3(4)：173-176.