Nature子刊：神秘蛋白质引发代谢紊乱

　　南卡罗来纳医药大学的研究人员报告，未折叠蛋白反应可能是代谢疾病的原因，而不是结果。

许多疾病（如癌症、糖尿病和神经退行性疾病）和细胞衰老都涉及未折叠蛋白反应。

当不正确折叠的分子出现在细胞内时，内质网的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）被激活。

9月5日《Nature Structural & Molecular Biology》在线提前发表了一篇文章，证明细胞对未折叠蛋白或错误折叠蛋白的反应是代谢紊乱的原因，而非结果。更重要的是，研究人员还鉴定出了触发这种细胞反应的信号分子。

蛋白质折叠问题与代谢紊乱之间存在联系，但它们与疾病的因果关系尚未理清。由南卡罗莱纳医科大学Hollings癌症中心、微生物与免疫系主任Zihai Li博士和主要研究员Feng Hong博士领导的研究项目明确证实，蛋白质折叠异常是代谢障碍的原因。

发现过程

李博士和他的团队通过实验验证，CNPY2分子能对代谢问题发展施加影响。此前，虽然已知内质网中含有CNPY2，但其功能仍是个谜。

第一步：
研究人员首先缺失了小鼠的CNPY2，与正常小鼠相比，基因缺陷小鼠除了体型略小并无其他明显差异。但是，喂食少量衣霉素（UPR诱导剂）后，正常小鼠出现肝脏应激信号和PERK（三种UPR感受器之一）激活。相反，缺陷小鼠并未显现肝脏应激信号。证明CNPY2参与了肝脏代谢应激反应。免费索取赛业生物TurboKnockout基因敲除技术手册

第二步：
为了更直接地检验这一结论，研究人员连续数周喂小鼠吃高脂饲料。缺乏CNPY2的小鼠有一次表现出对肝脏疾病发展的抵抗能力，成功避免了因摄入高脂食物而导致的肝性脂肪变性（一种非酒精性脂肪肝的早期迹象）。

第三步：
研究人员继续检查内在分子基础。构建缺乏CNPY2的小鼠细胞，然后从中分离PERK蛋白和CHOP等下游信号分子（这条名为PERK-CHOP的信号通路是UPR诱导的肝应激的主要驱动者），与正常小鼠细胞进行比较后发现，缺乏CNPY2，PERK-CHOP信号通路就不会被激活。对小鼠细胞补回CNPY2，整条信号通路则突然恢复。

蛋白质分离实验证实，CNPY2与PERK存在密切互动。只有通过CNPY2，UPR才能被衣霉素激活。

第四步：
内质网内的grp78蛋白与组成UPR控制中心的3个主要信号中心相连。当它感知到未折叠或错误折叠蛋白时，它会主动切断与上述3个信号感受器的联系，从而激活UPR。UPR在错误蛋白质被运输到细胞其他部位前，对其进行重新折叠或其他处理。

研究发现在正常情况下，grp78蛋白与CNPY2存在相互作用，添加衣霉素后，grp78蛋白与CNPY2分离，从而让后者有机会与PERK结合，最终激活PERK-CHOP信号通路。

第五步：
研究人员使用游离CNPY2激活PERK-CHOP信号通路后，发现肝脏内CNPY2水平进一步升高。意味着，CNPY2被激活后能自我增强。

结论

强有力的证据表明未折叠蛋白反应的激活需要CNPY2维持，它是UPR和肝脏代谢问题的联系纽带。根据这一新发现，CNPY2或可成为代谢疾病的靶向治疗目标。

NAT REV MOL CELL BIO强调UPR研究重要新突破

原文标题：CNPY2 is a key initiator of the PERK–CHOP pathway of the unfolded protein response

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