前沿 | Nature：我们终于搞清了BRCA1突变致癌的秘密

▎药明康德/报道

BRCA1基因中的突变在20多年前就被发现与乳腺癌和卵巢癌的风险相关，但是BRCA1基因突变提高癌症风险的机制却一直未被澄清。日前，耶鲁大学(Yale University)的研究人员在《自然》杂志上发表的最新研究终于解开了BRCA1基因突变致癌的秘密。

自从在20多年前被发现以来，BRCA1被认为在多种生理过程中起作用，这些生理过程包括mRNA剪接、微RNA生成、DNA损伤信号传递、细胞周期检查点，以及通过同源重组修复DNA双链断裂(double strand break, DSB)。但是，科学家们却并不清楚BRCA1蛋白在这些生理过程中的确切作用。

“接近14000篇关于BRCA1的研究论文已经被发表，你或许觉得我们已经彻底了解这个基因的一切，但是我们却没有.”文章的资深作者之一，耶鲁大学医学院分子生物物理和生物化学系的Patrick Sung教授说。阻碍进一步澄清BRCA1功能的一个障碍是无法提取到纯度足够高的BRCA1蛋白来进行生物化学分析。

▲耶鲁大学医学院分子生物物理和生物化学系的Patrick Sung教授（图片来源：耶鲁大学）

在这项发表在《自然》杂志上的研究中，研究人员开发出一种依靠昆虫细胞的蛋白表达系统。它可以让BRCA1和它的结合蛋白BARD1在昆虫细胞中大量表达。BRCA1和BARD1蛋白可以形成非常稳定的复合体，研究人员将BRCA1-BARD1复合体纯化并且对它在修复DNA双链断裂过程中的作用进行了研究。

在DNA修复过程中，出现DSB的末端会被重新剪切形成3' 单链DNA尾(3' single-stranded DNA tails)。这些单链DNA尾会与重组酶RAD51相结合，并且寻找与它同源的双链DNA形成一个称为D-loop的DNA蛋白复合结构。这个结构的产生是通过同源重组修复DNA双链断裂的重要一环。研究人员发现BRCA1-BARD1复合体能够直接与RAD51相结合，同时这个复合体对D-loop也有非常高的亲合力。进一步研究发现， BRCA1-BARD1复合体能够促进和RAD51结合的3'单链DNA尾与同源双链DNA形成D-loop。

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▲BRCA1-BARD1复合体是BRCA1作用机制的关键（图片来源：《自然》）