对抗原特异应答的T、B细胞,在抗原刺激下,不能被激活,不能产生特异免疫效应及或特异性抗体,从而不能执行免疫应答的现象,称免疫耐受 诱导免疫耐受的抗原称耐受原
第一节 免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
⒈胚胎期嵌合体形成中的耐受
接触同种异型抗原所致免疫耐受
⒉在胚胎期人工诱导的免疫耐受
胚胎发育期,不成熟自身免疫应答细胞接触自身抗原后,发生克隆清除,形成对自身抗原的耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
㈠抗原因素
⒈抗原剂量
抗原剂量过高或过低引起的免疫耐受,称为低带及高带耐受
⒉抗原类型及剂型
单体易激活耐受,多聚体易产生应答
⒊抗原免疫途径
静脉注射及口服易致全身耐受
⒋抗原持续存在
⒌抗原表位特点
能诱导Treg细胞活化的抗原表位,称为耐受原表位
⒍抗原变异
㈡机体方面的因素
受客观环境因素影响
第二节 免疫耐受机制
中枢耐受 指在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中,遇自身抗原所形成的耐受
外周耐受 指成熟T、B细胞,遇内源性或外源性抗原,不产生正免疫应答,而显示免疫耐受
一、中枢耐受
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育,此间进行阴性选择,启动细胞凋亡,致克隆消除,减少出生后自身免疫病的发生。
诱导中枢耐受的抗原:
1)体内各组织细胞普遍存在的抗原
2)组织特异性抗原
如部分内分泌相关蛋白,胰岛素、甲状腺球蛋白可表达于胸腺髓质上皮细胞。
二、外周耐受
1.克隆清除及免疫忽视
克隆清除
指体内某些组织特异性抗原浓度很高,且外周存在对其有高亲和力的T细胞克隆,一旦与抗原接触后,可经APC提呈,但因这些未经活化的APC表达较少的协同刺激分子,不能产生第二信号,致使此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡,而被克隆清除。
免疫忽视
指体内某些组织特异性抗原浓度低,或外周存在的T细胞克隆对其亲和力低,虽由活化的APC提呈,因缺乏第一信号,不足以活化T细胞,表现为自身组织特异性抗原与自身应答性T细胞克隆并存状态,在正常情况下不引起自身免疫病,称为免疫忽视。
2.克隆无能及不活化
绝大多数组织特异性抗原浓度太低,不足以活化相应的T细胞。当抗原浓度适宜,自身反应性T细胞与组织细胞MHC-I—自身Ag复合物接触,产生第一信号,但无第二信号,细胞不能充分活化,导致细胞克隆处于无能或不活化状态。
3. 免疫调节细胞的作用
调节性T细胞(Treg):CD4 CD25 Foxp3 ,具有负调节作用,通过细胞间的直接作用,抑制CD8 、CD4 T细胞的应答。
后天诱导Treg细胞和其他类型T细胞,通过分泌IL-10、TGF-β,抑制DC的成熟,抑制Th1、CTL的功能。
4.细胞因子的作用
5.信号转导障碍与免疫耐受
蛋白酪氨酸磷酸酶、ITIM基序等分子是负信号调控分子,如果这些负调控分子表达不足或缺陷,会破坏免疫耐受,致自身免疫病。
6.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
脑及眼的前房部位为特殊部位,抑制同种异型抗原的组织,不诱导应答,移植物不被排斥,为免疫隔离部位
原因:
①生理屏障
②抑制性细胞因子
③PD-1的负调控作用
第三节 免疫耐受与临床医学
一、建立免疫耐受
⒈口服免疫原
⒉静脉注射抗原
⒊移植骨髓及胸腺
⒋转染基因
⒌脱敏治疗 抑制IgE产生
⒍防止感染
⒎诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 小鼠EAE是实验性自身免疫性脊髓炎
⒏自身抗原肽拮抗剂的使用
二、打破免疫耐受
⒈免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗
⒉抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗
⒊细胞因子及其抗体的合理使用
⒋多重抗感染措施,防止病原体产生抗原拮抗分子
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